抗肿瘤多核铂配合物的研究

多核铂配合物作为非经典铂抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制与现有铂类抗肿瘤药物不同,因而在克服现有铂类抗肿瘤药物耐药性方面有着巨大的潜力。本文综述了多核铂类抗肿瘤药物的研究进展,以连接铂原子的桥配体结构的不同,可分为六大类:以烷基二胺及其衍生物为桥的多核铂配合物、以含氮杂环为桥的多核铂配合物、以羧酸根为桥的多核铂配合物、以卤素离子为桥的多核铂配合物、以含硫配体为桥的多核铂配合物及以其他配体为桥的多核铂配合物。本文还介绍了这几类多核铂配合物的抗肿瘤机理及在克服顺铂耐药性机理方面的研究进展。     

铂类抗肿瘤配合物的研究进展

铂类药物是当前一类主要的抗肿瘤药物。本文结合我们的研究工作综述了2000年以来文献报道的新型抗肿瘤铂类配合物的研究进展。按铂原子的价态、配体基团的结构特征、配位原子及中心原子的个数将其分为：含有生物活性基团的铂(Ⅱ)配合物；具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物；以P和S原子作为配位原子的铂(II)配合物；多核铂(Ⅱ)配合物；其他含有小分子配体的铂(Ⅱ)配合物和四价铂类配合物六类，并进行了总结。     

基于核酸修饰新策略的抗肿瘤铂配合物设计

肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一。以顺铂为首的铂类抗肿瘤药物一直是化疗首选药物。但是长期用药导致的一系列的毒副作用如肾毒性、耳毒性和耐药性等极大地限制了铂类配合物的发展与应用。本文针对目前铂类药物所处形势重点综述了新一代铂类药物的设计研发方法：（1）研发具有新颖结构的铂类药物,例如经过改造的反式铂类配合物、多核铂类配合物、Pt（Ⅳ）配合物等;（2）发展新的抗肿瘤靶点,例如以G-四螺旋DNA（G4-DNA）为靶点,为寻找更有效的铂类抗肿瘤药物提供新的思路。同时通过列举最新研究成果,分析药物的抗肿瘤机理及在克服顺铂耐药性机理方面的研究进展,提出铂类药物的设计研发方法,让读者了解铂类抗肿瘤药物的发展历程和未来的发展趋势。     

替莫唑胺四价铂配合物的合成及抗肿瘤性能

替莫唑胺是临床上治疗胶质瘤的一线药物.我们将替莫唑胺进行化学修饰,作为配体引入到四价铂配合物中,合成了2种新型四价铂配合物P1T和P2T,并利用核磁共振氢谱及碳谱对其进行了基础表征.研究结果表明,配合物具有良好的脂溶性和较快的水解速率.进一步使用MTT法、流式细胞术、共聚焦成像及蛋白免疫印迹法对P1T和P2T的抗肿瘤活...     

三唑类药物研究新进展

三唑类化合物作为药物广泛应用于临床,是目前药物研究开发的重点领域之一．越来越多的高活性、低毒性、不良反应少、多药耐药性小、生物利用率高、药代动力学性质好、药物靶向性强、给药方式多样化、广谱、高疗效的三唑类化合物作为候选药物或药物用于临床医治多种疾病,显示出了三唑类化合物在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用．本文结合自己的工作,参考国内外近五年文献系统地综述了三唑类化合物作为药物在整个医药领域的研究与开发近况,包括抗真菌、抗细菌、抗结核、抗癌、抗病毒、抗炎镇痛、抗惊厥等,并展望其发展趋势与前景．希望该评论有助于为高活性低毒性三唑类医药合理设计提供新思路．     

符合经典构效关系的抗肿瘤铂类药物

综述了自顺铂、卡铂后符合经典构效关系的铂类抗肿瘤药物的发展概况，按载体配基和离去基团的结构特征进行了分类，总结了各类配合物的构效关系和临床进展，其中重点对手性二胺配体的铂(Ⅱ)配合物进行了介绍。并讨论了顺铂、卡铂、奥沙利铂的作用机理。     

铂（Ⅱ）类抗肿瘤药物

自顺铂临床用于抗肿瘤药物以来,在铂配合物中寻找新的药物已成为研究的热点,现在已有顺铂、卡铂和奥沙利铂在广泛应用于临床。根据经典的构效关系,上千个新的铂类化合物被设计与合成出来。我们综述了铂（Ⅱ）类抗肿瘤药物近五年的研究状况,介绍了包括含有生物活性基团的铂（Ⅱ）配合物,具有空间位阻的铂（Ⅱ）配合物,反式铂（Ⅱ）配合物,含S、P配位原子铂（Ⅱ）配合物和多核铂（Ⅱ）配合物,总结了这些化合物的抗肿瘤机理、活性。     

非经典铂类抗肿瘤药物研究

本文综述了非经典铂类抗肿瘤药物的发展概况,介绍了具有口服活性的铂(Ⅳ)配合物,具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物,反式铂(Ⅱ、Ⅳ)配合物,多核铂(Ⅱ)配合物和含有铂-硫键的铂(Ⅱ)配合物,并总结了这几类新型铂配合物的抗肿瘤机理,克服顺铂的耐药性机理及其临床进展。     

铂类抗肿瘤药物的设计开发进展

铂类抗肿瘤药物是临床上使用广泛的化疗药物,具有近40年的研究和使用历史.本文对临床上使用和处于临床研究中的铂类药物进行了简单介绍,总结了进入临床研究阶段被淘汰的铂类药物,针对目前铂类药物所处形势重点介绍了新一代铂类药物的设计开发方法.新一代铂类药物包括修饰和改进的经典构型的Pt(II)配合物、反式Pt(II)配合物、药物前体Pt(IV)配合物、单功能铂配合物、配位饱和的铂配合物和多核铂配合物等.通过列举最新研究成果,分析药物作用机制,提出铂类药物的设计开发方法,让读者了解铂类抗肿瘤药物的发展历程和未来的发展趋势.     

非铂类金属抗肿瘤药物的研究进展

自从顺铂被发现具有抗肿瘤活性以来,金属抗肿瘤药物得到了飞速的发展，一些非铂类金属的化合物也相继被发现具有一定的抗肿瘤活性。与铂类金属药物相比，非铂类金属抗肿瘤药物的发展相对缓慢，但也取得了一定的成果。本文主要就一些已经进入临床试验阶段的非铂类抗肿瘤药物的研究进展作一简述。     

LC-MS(/MS)研究金属抗肿瘤化合物与血清白蛋白的相互作用

研究金属药物与血清白蛋白的相互作用,以及这种相互作用对药物在人体内的分布、代谢和排泄的影响,对深入理解金属类药物的分子作用机理具有重要的意义.本实验建立了一种高效、灵敏的Bottom-up蛋白质组学质谱分析方法,研究了金属抗肿瘤药物顺铂和两种自行开发的新型有机金属钌抗肿瘤化合物与血清白蛋白的相互作用,鉴定了金属化合物与血清白蛋白的结合位点.     

金属氮杂环卡宾配合物的抗肿瘤活性研究进展

自1978年顺铂成功地被开发成癌症临床治疗药物以来,金属配合物作为小分子抗癌药物的开发成为人们的研究热点。其中,氮杂环卡宾能与多种过渡金属中心形成稳定的共价键,这种特殊的稳定性使得金属氮杂环卡宾配合物具有被开发成药物的潜能。近年来,金属氮杂环卡宾配合物被发现具有良好的抗癌活性,激发了广大无机药物化学研究者的研究热情。综合笔者课题组在金属氮杂环卡宾抗肿瘤配合物方面的前期研究,本文将对银、金、铑和铂氮杂环卡宾配合物的抗肿瘤活性及作用机制进行综述,以期为新型金属氮杂环卡宾抗肿瘤化合物的设计合成提供参考。     

铂类抗肿瘤药物与蛋白质的作用机理

铂类抗肿瘤药物在癌症化疗中被广泛应用,通常认为铂类药物通过与肿瘤细胞的DNA形成交联物,抑制DNA复制,造成DNA损伤,进而诱导细胞凋亡.然而,近年来的研究表明,铂类药物在进入细胞核与DNA结合之前,会与细胞内外的多种蛋白质发生复杂的相互作用.这些作用一方面会影响铂类药物的运输、代谢以及与DNA靶点的作用,从而对铂类药物的药效、耐药性产生影响;另一方面,铂类药物的作用会影响蛋白质的活性,与铂类药物的毒副作用以及蛋白质靶点所贡献的药效紧密相连.本文将从这两方面介绍近年来铂类药物与蛋白质相互作用研究取得的进展、小分子化合物对铂类药物与蛋白质作用的影响,并对铂类药物与非抗癌作用靶点蛋白的作用进行了介绍,以及研究这些相互作用的常用方法.     

钌多吡啶配合物的合成、表征及其与DNA相互作用的研究

二十世纪七十年代,顺铂作为抗肿瘤药物在临床上的广泛使用,使无机过渡金属配合物的抗肿瘤活性成为生物医药领域的研究热点之一;随后研究者在数千个铂系金属配合物中又筛选出了毒性相对较低的广谱抗肿瘤药物卡铂和环硫铂[1].但是临床上化疗药物的疗效、毒副作用和肿瘤细胞的耐药性等问题仍是生物医药领域亟待解决的关键问题之一.钌和钌配合物在生物体内易于吸收和代谢,属于低毒性的化合物;而且钌配合物具有与铂配合物相似的分子结构,能够以插入方式、沟结合方式和静电作用方式与DNA分子交联,干扰核酸的生物功能.国际上已普遍认为,钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一[2].     

金属配合物在肿瘤化学免疫治疗中的应用前景

肿瘤化学免疫治疗是免疫疗法与化学疗法相结合通过协同作用治疗肿瘤的一种新方法。以铂类药物为代表的金属药物是一类重要的化学抗肿瘤药物,其作用机理是与肿瘤细胞DNA形成交联物并阻止其复制;但是,这类药物存在严重的毒性和耐药性问题。近年来发现有些金属配合物在产生细胞毒性的同时,也通过多种机制参与机体的免疫调节过程,其中以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）最为常见。本文简要介绍了肿瘤化学免疫治疗的基本概念以及与免疫抑制有关的肿瘤微环境,概述了金属配合物的免疫活性和调节免疫过程的基本原理,并以铂类药物为例总结了金属配合物调节免疫过程的可能途径,最后列举了若干具有ICD诱导潜力和其他免疫调节功能的非铂类金属配合物,指出了目前化学免疫治疗存在的问题和未来的应用潜力。化学治疗与免疫治疗结合既可以利用机体免疫系统增强金属配合物的抗肿瘤效果,又可以减少药物剂量,降低毒副作用,是设计金属抗肿瘤药物的新方向之一。     

顺铂耐药的分子机制

顺铂被广泛用于多种类型的实体肿瘤的临床治疗.DNA是顺铂的主要靶点,顺铂结合会导致DNA损伤并诱发细胞凋亡.然而,顺铂化疗常常受到内在的和获得性的耐药性的限制.在过去30多年里,大量的研究致力于对顺铂耐药性的理解,并且提出了几种导致顺铂耐药性的分子机制.这些机制显示顺铂的耐药性具有多因素特征.本文系统描述和讨论了顺铂的耐药性机制,包括细胞内药物积累的减少,药物去活作用的增强,DNA修复作用,DNA损伤反应和凋亡通路的变化以及一些间接信号通路的调控影响.     

草酸根·(1R, 2R-环己二胺)合铂(Ⅱ)的质谱和热分析研究

铂配合物是目前最为广泛使用的抗肿瘤药物。自１９６５年Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等人发现顺铂具有强烈抑制大肠杆菌细胞分裂的作用后［１］,对抗癌药物的研究和开发已成为生物无机化学的重要领域之一［２－４］。迄今为止,现已有四个铂配合物获准临床使用,其中之一就是草酸根·（１Ｒ,２Ｒ一环己二胺）合铂（Ⅱ）,它是由四氯合铂酸钾与反式－１, ２环己二胺的光学异构体作用,然后与草酸反应而制得的。为了深入研究该药物的物理性质,我们采用几种质谱方法和热分析仪对该化合物的分解机制和热稳定性进行了研究,探讨了分解的可能途径。１…     

基于天然产物的铂类和芳基金属抗癌药物研究进展

临床使用的现代药物超过50%都来自于天然产物,它们不仅能够通过阻止细胞周期进程、抑制癌细胞存活信号通路以及调节免疫细胞等多种生物途径来阻止肿瘤生长及其进程,而且对正常组织表现出较低的毒性。虽然以顺铂为代表的金属抗肿瘤药物广泛用于临床,但是它们存在严重的耐药性和毒副作用,包括肾毒性、神经毒性等。因此,利用天然产物中的优势来改造铂类配合物,有望开发出新型铂类抗癌药物以克服铂药的缺陷。另一方面,芳基金属配合物因其良好的水溶性和对正常组织的低毒性受到了广泛关注,将天然产物与芳基金属配合物相结合,也为开发高效低毒的新型抗癌药物提供了更多可能。结合天然产物和金属各自优势开发基于天然产物的金属配合物作为抗癌剂已成为研究热点,开辟了抗癌的新途径。本文对已经报道的有关天然产物的铂类和芳基金属配合物的研究及作用机理进行了较为全面的综述,并对该领域的未来发展进行了展望。     

N—取代亚胺二乙酸合铂配合物的合成,表征和反应

1969年,Rosenberg等报道顺式二氯二氨合铂(顺铂)具有抗癌作用,但它有很强的毒副作用和较差的水溶性.1986年,英国正式生产第二代铂抗癌药即碳铂.Khokhar等曾合成一系列N-烷基亚胺二乙酸环己二胺合铂配合物,体外和体内实验均表现出较高的活性和低毒性.其配体以二羧基与铂配位,为八元环结构.显然这不是热力学优势产物.本文合成了一系列二胺铂配合物,结果表明配体以N、O方式与铂配位,具有五元螯合环结构.顺铂与DNA发生交联(主要是与鸟嘌呤N7配位)而抑制癌细胞生长.不同类似物之间的活性差异较大,这可能与它们和DNA作用的动力学有关.我们以鸟苷作模型化合物,用HPLC方法研究了配合物与其作用的动力学,并与顺铂、碳铂进行比较.     

氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物的合成方法及应用

针对目前临床中所面临的耐药性问题，为开发具有抗肿瘤活性的新型结构化合物，以尿苷为原料，首次合成出具有新型结构的氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物，反应路径合理，后处理简单；对合成的目标化合物进行了初步的抗肿瘤活性实验，结果显示设计合成的甘氨酸甲酯取代的尿苷对肿瘤有一定的抑制作用，为抗肿瘤药物研究奠定重要的基础。