皂甙的三维定量构效关系研究

针对目标分子柔性大的特点,在比较分子场分析(CoMFA)方法中采用交叉验证相关系数平方R^2引导的构象选择法。对12个皂甙分子的生物活性进行了三维定量构效关系研究。探讨了几种探针对构效关系结果的影响,并选择了一种较合理的“复合”探针方案。应用该复合探针构建CoMFA模型,发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为40%和40%,其它能量项的贡献为20%。该模型交叉验证的相关系数平方R^2为0.653,非交叉验证的R^2为0.991,方差比F(4,7)值130.195(即置信度99%以上),活性预计的标准偏差与极差比(s/△γ)为4.2%,表明模型具有较好的预测能力。根据该模型,预计在指定位置添加位阻较大的基团活性值提高将会比较明显。     

含氟农药的比较分子场分析研究

用比较分子场分析(CoMFA)方法对112种含氟农药分子的生物活性及毒性同时进行了定量构效关系研究。用78个化合物作为训练集,以距离比较方法(DISCO)确认的药效团为叠合规则构建CoMFA模型,发现影响活性的立体场与静电场的贡献分别为60.4%和39.6%,影响毒性的立体场与静电场的贡献分别为59.2%和40.8%。药效模型与毒效模型在交叉验证时的相关系数平方(R^2)分别为0.652和0.611,非交叉验证的R^2分别为0.982和0.977,方差比F(8,69)值分别为463.6及362.9,活性和毒性的标准偏差-极差比s/△γ值分别为3.6%和2.9%,表明模型具有较好的自预测能力。对测试组34个化合物进行了活性和毒性的预测,活性与毒性预测的标准偏差-极差比s/△γ值分别为10.4%和6.4%。最后,还建立了一个由97个化合物构建的扩大的模型,各种统计量得到了进一步提高。并预计了一个活性较高且毒性很低的新化合物。     

一种新的De Novo生物活性分子设计方法

由药效团进行虚拟活性结构生成与3D-QSAR模型相结合,筛选出有前途的结构多样性的化合物,并从中寻找活性先导化合物,是一种新的分子设计方法。采用这种方法对抗小麦赤霉病类含氟农药进行了研究,共生成了53个虚拟活性结构,通过3D-QSAR模型筛选出其中10个活性较高的结构,在活性最高的化合物基础上进行了结构修饰,得到了活性更高且毒性较低的理想化合物。研究结果表明这种方法能突破原模型化合物结构模式的局限,可以找到结构新颖的活性先导化合物,是一种非常有前途的分子设计方法,而且具有较高的筛选效率。     

抗小麦赤霉病类含氟农药的3D-QSAR研究

用CoMFA方法对一组含氟农药分子的抗小麦赤霉病活性进行了定量构效关系研究。发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为90.3%和9.7%,立体场的影响是占主导性的。该模型非交叉验证的相关系数(r^2)为0.991,F值是297.524,标准偏差(S)为0.015,表明模型具有较好的预测能力。根据该模型,设计并预测了几个新的化合物,其活性都在0.96以上。经过研究表明在预测结构的某些位置添加位阻较大的基团,活性提高比较明显。