药效团检索设计新的HIV-1蛋白酶抑制剂

通过对自建的未开发化合物三维结构库进行药效团检索,得到了4个对HIV-1蛋白酶抑制活化的化合物,通过构象分析发现包含药效团的构象处于优势构象,而且4个结构都含有带两个邻位羟基的苯环和一个间位羰基的药效团以及公共子结构。通过计算发现它们的疏水参数都很小。在考虑满足包含药效团的结构特征和有适中的疏水参数两个因素的前提下,设计出了新的具有潜在抑制HIV-1蛋白酶活性的化合物。它们的结构都比检索得到的四个化合物更为简单,因此易于合成。     

化学结构中互变键、交替键和芳香键的自动识别

化学结构计算机处理中最常遇到的困难是互变现象、交替键和芳香键的处理, 尽管解决这些问题的方法早有报道,但它们都有仅考虑计算机处理的方便,而很少 注意其化学应用的不足。本工作在环系识别算法的基础上,设计了新的识别算法, 使得识别的整体性能更好,形成了拥有自主知识产权的软件。简要介绍了这些算法 ,并通过例子说明了它们的可能应用。     

新颖的酸催化迈克尔型巯基荧光探针的机理

迈克尔加成反应通常为碱催化的反应,但是在本工作体系当中,2-(2-乙烯基,7-羟基喹啉)丙二酸(QMA)能够被酸催化检测巯基. 从实验和理论计算证明了QMA探测巯基是,且溶液pH值越低,活 性越强. 在碱性溶液中,它的负离子形式QMA[-2H⁺]2^-不能够与电离前或电离后的巯基反应. 与QMA相比,它的酯QME显示出相反的pH效应,这与一般的基于迈克尔加成的巯基荧光探针类似. DFT计算得到的活化焓支持上述两种探针的pH效应. 在酸性溶液中,质子化的QMA与中性和碱性溶液中的负离子形式相比更容易与亲核试剂发生加成,因此能够与低活性的未电离硫醇反应. 相反地,QME与未电离硫醇反应的能垒很高,与电离后的硫醇反应活化能很低. 理论计算研究显示QMA与未电离硫醇的反应为1,4-加成而QME与电离后的硫醇的反应为1,2-加成.     

From pharmacophore to leads: Bioactive compound discovery via computer-aided techniques

Based on the concept of Green Chemistry, a new procedure of finding bioactive compounds and their synthetic routes by computer-aided techniques was proposed. The procedure consists of pharmacophore search against a 3D structural database of natural products for lead discovery and computer-aided synthesis design for avoiding unuseful synthetic experiments. This work demonstrated that computer aided drug design and synthesis design would help us to make the consideration of environmental concerns systematically, rather than having to deal later with the unnecessary waste chemicals. Thus, it is shown that chemical computer-aided design (CAD) is an indispensable part of Green Chemistry.     

手性磷酸催化亚甲胺叶立德与吲哚-3-甲醇不对称[3+3]环加成反应:一步构建多取代四氢-β-咔啉

研究了手性磷酸催化醛、氨基丙二酸酯与3-吲哚基苯基取代甲醇的三组分不对称[3+3]环加成反应,立体选择性地一步构建多取代四氢-β-咔啉骨架.考察了不同取代的手性磷酸催化剂、溶剂等因素对反应的影响,对芳环上不同位置具有不同性质取代基的底物进行了扩展,获得中等到优秀的产率(70%～91%),对映选择性良好到优秀(80%～93%ee),反应对底物芳环上的吸电子基和给电子基都具有良好的容忍性.