分子动力学模拟研究点突变(Met108→Leu108)对树胶醛糖结合蛋白与配体作用的影响

为了研究点突变(Met108→Leu108)对树胶醛糖结合蛋白(ABP)与配体结合能力的影响,对ABP、ABP结合树胶醛糖复合物及ABP结合半乳糖复合物以及它们各自的突变体分别进行60 ns的分子动力学模拟.模拟结果表明,108号残基突变前后,电子等排体的两个氨基酸残基,使蛋白与配体间的范德华相互作用发生明显变化,同时导致蛋白的内部运动也发生变化,进而影响蛋白与配体的相互作用.进一步分析表明,突变前后的蛋白构象变化都趋向于两个结构域张开,而与配体的结合可减缓张开程度.     

分子动力学模拟极端嗜热核糖结合蛋白的热力学稳定性

采用分子动力学模拟方法研究极端嗜热性核糖结合蛋白(tteRBP)的嗜热机理.在常温(300 K)和最佳活性温度(375 K)时,分别对tteRBP分子进行动力学模拟,结果表明,整体分子均保持结构稳定,但分子内部的协调运动不同.在375 K时蛋白整体柔性显著提高,使分子能够局部调整构象以适应极端高温.蛋白结构变化的分析也确认了高温时构象局部微调对蛋白极端高温稳定性的关键作用.     

分子动力学研究亚铁血红素激活蛋白转录激活机理

以3种亚铁血红素激活蛋白(Heme activator protein, HAP)-DNA 复合物(野生型HAP1-wt, Ser63/Arg63突变HAP1-18 和 Ser63/Gly63突变HAP1-PC7)为对象对亚铁血红素激活蛋白的转录激活机理进行了分子动力学研究. 对3个复合物分子动力学轨迹的比较性分析显示, 涉及到上游活化序列(Upstream activation sequences, UAS)识别的蛋白质-DNA 相互作用分布与实验观测到的3种蛋白转录活性一致. 进一步对3个复合物进行柔性分析显示, 3个DNA分子具有相似的柔性, 而又有所不同, 特别在涉及UAS识别的N-端和Zn2Cys6结构域前部有明显的柔性差异. 蛋白质柔性的差别导致不同的蛋白质-DNA相互作用. 因此亚铁血红素激活蛋白的N-端和Zn2Cys6结构域前部的柔性大小能够调节亚铁血红素激活蛋白转录激活功能.     

采用分子动力学模拟方法评价人类VDAC通道蛋白晶体结构的生物活性

电压依赖阴离子选择性通道（Voltage dependent anion-selective channel, VDAC）是线粒体外膜上重要的通道蛋白,转运线粒体和细胞质之间的代谢物,对于线粒体发挥生理功能具有决定性作用. 为研究VDAC分子的调控机制,在电场存在和不存在的情况下,我们对I型人类VDAC分子（hVDAC1）分别进行了分子模拟研究. 比较结果显示：外加电场的有无与方向变化对hVDAC1分子的运动模式和离子通过过程影响不明显,hVDAC1分子仍然保持以N端α螺旋在β桶内横向运动为主的运动模式. 综合模拟结果和相关的实验结果,我们推测,发表的hVDAC1晶体结构可能不是其发挥生理功能的结构状态.     

肽β聚集的分子动力学模拟

选择一个可以形成淀粉样纤维的九肽作为研究对象,分别在酸性和碱性的环境下,运用分子动力学模拟的方法研究了这个九肽的β聚集结构,并且研究了它们的热稳定性.结果表明,在碱性环境下,九肽倾向于形成平行折叠结构,而在酸性环境下,九肽倾向于形成反平行折叠结构,与实验结果一致.此外,无论是构成哪种折叠,肽链都沿折叠的生长方向成左手螺旋状排布,但是相邻的肽链间的扭转角度不同,平行的扭转角小于反平行的扭转角,由此可以推断,平行的β折叠更容易形成β折叠片之间的堆积,因此可以在一定程度上解释在碱性环境下的九肽淀粉样纤维的直径大于在酸性环境下淀粉样纤维的直径这一实验结果.     

细胞松弛素B对葡萄糖/质子共转运蛋白GlcPSe的抑制机理

通过分子动力学对细胞松弛素B与葡萄糖/质子共转运蛋白的两种质子化状态进行了模拟, 发现细胞松弛素B对处于去质子化阶段的葡萄糖转运蛋白具有更好的抑制效果. 结果表明, 357号色氨酸和117号脯氨酸是葡萄糖转运蛋白结合细胞松弛素B的关键氨基酸; 并且当抑制剂与受体蛋白结合时, 位于第10号跨膜螺旋上的357号色氨酸与细胞松弛素B的相对位置对抑制剂的结合有重要意义.     

多尺度分子模拟研究来自于无类囊体蓝藻的五聚体门控离子通道门控机理

五聚体门控离子通道是一个重要膜蛋白家族, 在生理学过程中起到重要作用. 我们以来自无类囊体蓝藻(Gloebacter violaceus: GLIC)的五聚体门控离子通道X-ray结构为模型, 进行总共1.05 μs的粗粒化分子模拟, 并结合原子级分子模拟方法, 观察到其离子通道的闭合和相应的四级结构扭转. 我们发现其位于跨膜区组成通道的M2螺旋通过倾斜-旋转(指向通道中心)的协调运动来完成通道闭合. 进一步分析并结合前人的实验结果, 我们提出了该离子通道门控过程的可能的“连锁反应”机理: 由单独亚基的M2螺旋前部构象变化引发, 使该亚基发生整体的构象变化, 并且将这种变化传递到了邻近的亚基, 进而带动整个通道的构象变化, 最终完成通道的闭合.     

分子模拟研究烯二炔环发色团分子从新制癌菌素的释放机理

烯二炔环发色团分子(Enediyne ring chromophore)虽然对DNA具有较好的切割性, 但由于它缺乏稳定性, 必须与蛋白结合形成非共价化合物(即新制癌菌素: Neocarzinostatin)才能进入细胞发挥生理作用. 作为一种已在临床上应用的抗肿瘤药物, 烯二炔环发色团分子从结合蛋白释放到细胞过程仍然是不清楚的. 以新制癌菌素复合物和对应的结合蛋白的X射线衍射结构作为研究对象, 运用分子动力学的模拟和拉伸动力学方法研究烯二炔环发色团分子从结合蛋白中释放的机理. 模拟结果表明从萘酸基方向释放可能是烯二炔环发色团分子最佳的释放路径.     

天然产物法卡林二醇与人类GABAA受体相互作用的机制

通过分子动力学模拟、伞形采样模拟、结合自由能计算和分子对接等方法,研究了法卡林二醇在γ-氨基丁酸A型(GABA_A)受体上结合作用的模式和对GABA_A受体动态属性的影响,确定了3个有效结合位点均对此受体产生拮抗作用,为后续研究聚乙炔醇类化合物对GABA_A受体作用及相应药物开发提供了理论依据.     

SARS冠状病毒3CL蛋白酶及其抑制剂的理论研究

应用AutoDock程序将SARS冠状病毒3CL蛋白酶及其抑制剂配体和受体进行了对接,并用InsightⅡ中的Discover 3模块进行了分子动力学模拟,分析了蛋白酶活性口袋的形状,讨论了其亚基的氢键、静电、疏水等相互作用,为进一步设计药物提供了重要的参考信息.