基质金属蛋白酶抑制剂设计的研究进展*

基质金属蛋白酶(MMP) 是一类含锌的水解酶, 过量的MMP会加速细胞外基质的降解并导致一系列的疾病, 例如癌症、关节炎和多发性硬化症等。因此MMP抑制剂的研究已成为药物设计研究领域中的一个热门课题。近年来, 科学家们发展了三种分子设计的方法, 包括基于底物的药物设计、基于结构的药物设计和组合化学技术。本文介绍了这些方法的原理及其在MMP抑制剂设计中的应用和进展。     

石杉碱甲-AChE复合物中石杉碱甲的结构特征: 量子化学研究

在运用量子化学从头计算方法(HF/4-31G)结合点电荷模型方法对AChE-HupA复合物活性位点的410个原子和1929个点电荷进行理论计算的基础上, 比较了石杉碱甲分子在形成复合物前后的结构变化特征。发现复合物中石杉碱甲分子构象并非能量最低构象, 它的能量比HF/4-31G全优化得到的构象的能量高91.8kj/mol。和单分子状态相比, 形成复合物后季铵基和内酰胺基的N-H, C=O键的键长变长、键强减弱, 其总原子净电荷也发生了明显的变化。且这些基团的空间取向都有不同程度的改变, C(8)-N(21)键的旋转达20ⅲ。这些信息将有益于设计新的AChE抑制剂。     

葡萄糖转运蛋白4功能调节信号通路及其在药物研发中的应用

葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)是胰岛素响应组织骨骼肌和脂肪组织内负责葡萄糖吸收的转运蛋白,它与生物体糖代谢过程密切相关.在肥胖或以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病等代谢性疾病中,GLUT4功能受损;反之,GLUT4功能的变化也能影响整体的糖代谢水平.本文概述了GLUT4的功能、组织分布、功能调节方式以及调控GLUT4功能的小分子化合物的研究进展,讨论了GLUT4在其他疾病中的应用,并展望了其未来研究方向.     

A型流感病毒M2通道蛋白开闭机制：His37和Trp41间的氢键及阳离子-π作用的计算研究

A型流感病毒的M2蛋白为一四聚的离子通道．实验结果显示，通道的通透性可能与His37间的氢键网络，以及His37-Trp41间的阳离子-π作用网络有关．以4-甲基咪唑间的氢键网络模拟通道His37间的氢键作用，以质子化4-甲基咪唑和吲哚芳环体系来模拟His37和Trp41间的阳离子-π作用，用量子化学MP2／6—311G＊＊方法开展计算研究．结果显示，氢键网络中咪唑环间的每个N—H…N氢键作用强度可达-6．2kcal．mol^-1；阳离子-π作用网络中的每对阳离子．兀作用最高可达-18．8kcal．mol^-1（T-型作用构象）或-12．3kcal．mol^-1（平行堆积型）．因此，我们计算得到的作用能表明，通过pH调控氢键作用和阳离子-π作用网络进而调控M2通道的通透性是可能的．     

配体活性构象搜寻方法及其应用研究——Ⅰ.搜寻方法及凝血酶抑制剂活性构象的搜寻

在综合系统构象搜寻和配体-生物大分子对接(Dock)方法的基础上,发展了根据受体活性部位三维结构搜寻配体活性构象的搜寻方法BCSPL.用此方法搜寻了凝血酶抑制剂PPACK的活性构象,结果与晶体结构非常吻合,又用此方法搜寻了膦酰肽类和二肽、三肽类凝血酶抑制剂与人体α凝血酶结合时的活性构象,并在此基础上用分子力学计算了抑制剂与凝血酶的结合能,结果表明结合能与活性有很好的相关性,计算结果能合理地解释抑制剂与凝血酶的相互作用方式及结构与活性的关系.     

喷嘴-平板直流电晕放电中的OH(A2Σ+→X2Π,0-0)光谱研究

为更深入地认识电晕放电低温等离子体中自由基的生成机理,以发射光谱测量为基础并结合背景气体淬灭率影响,研究了常压下喷嘴-平板电晕自由基簇射过程中放电参数、背景气体、电极气成分等因素对OH(A2Σ →X2Π,0-0)发光的影响。结果表明:在放电参数影响中,放电电压及放电电流都会影响OH生成量,OH发光随功率增加而大大增强;在加湿氮气直流电晕放电中有明显的OH(A2Σ →X2Π,0-0)光谱存在,但加湿空气条件下OH生成较少;载气增湿后OH生成量明显增多,而Ar和O2的存在分别增强和减弱了OH(A2Σ →X2Π,0-0)发光,可能的原因是这两种物质影响了放电和OH(A2Σ )的淬灭。     

银杏内酯及其类似物溶剂化的量子化学研究

在现代医药研究中 ,银杏内酯受到高度的重视 ,最常见的是用于治疗哮喘和支气管炎 .药理研究表明其对血小板激活因子 ( platelet activatingfactor,PAF)有显著抑制活性 .我们用半经验量子化学计算方法AM 1 SM 1计算了银杏内酯分别在正十六烷和水溶液中的分子结构和电子结构 ,计算结果阐释银杏内酯类化合物与受体的氢键和疏水作用模式     

拉伸分子动力学模拟配体-受体相互作用

配体和受体之间的相互作用研究有助于阐明配体的作用机理, 为合理药物设计提供线索. 新发展的拉伸分子动力学模拟使原来在微秒至秒时间范围内发生的生物化学过程可以在纳秒尺度内进行模拟, 从而动态再现目前实验所无法提供的配体与受体的结合或解离过程. 文中通过详细介绍拉伸分子动力学方法对石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶结合和解离过程以及HIV-1逆转录酶和其非核苷酸类似物抑制剂α-APA解离过程的成功模拟, 综述拉伸分子动力学模拟在研究配体和受体相互作用中的应用.     

新型SARS-CoV 3CL蛋白酶荧光多肽底物的设计、制备及其酶动力学研究

以邻氨基苯甲酸（Abz）为荧光发射基团、2，4-二硝基苯基乙二胺（rdanp）为荧光猝灭基团，设计合成了SARS，CoV3CL蛋白酶的新型荧光多肽底物：H2N-E（Eddnp）STLQSGLK（Abz）-CONH2．用液相色谱-质谱（LC—MS）联用技术进行了表征，表明该多肽底物能被SAILS-CoV 3CL蛋白酶识别，并在QS之间被专一性酶解．另外，利用该多肽底物的荧光共振能量转移（FRET）特性，对SARS—CoV 3CL蛋白酶的酶解动力学性质进行了研究，结果表明，此荧光多肽底物可以作为荧光探针，应用于SARS—CoV 3CL蛋白酶活性的测定及其抑制剂的筛选．     

阳离子-π体系相互作用的理论研究——Ⅰ.铵离子-苯复合物构型及相互作用的密度泛函研究

运用密度泛函B3LYP/6 31G 方法对铵离子 苯复合物的 6种可能构型进行了计算研究 ,发现铵离子的 2个氢指向苯环且不具对称性的结构为能量优势结构 .根据计算得到的复合物结构特点 ,分子间作用方式及热力学参数 ,得出铵离子和苯之间的作用是氢键相互作用的结论 .