二价HIV-1融合抑制剂的设计、合成与活性评价

针对人免疫缺陷病毒跨膜糖蛋白(HIV-1 gp41)N末端重复序列靶标设计二价融合抑制剂, 以C肽为模板, 通过共价交联形成类似发夹结构的相互平行的2条肽链, 研究了二价C肽分子不同连接位点与不同连接臂对抗HIV融合活性的影响. 细胞-细胞融合活性测试表明, 与单价分子相比, 所设计的基于N末端交联的C34或T20的二价分子在前体共价交联后, 活性明显提升. 基于C34或T20的N末端与C末端均存在发生协同效应的可能性, 在C34的N末端设计中β-丙氨酸为最适连接臂, 而在C末端的设计中C34C的融合活性提高最大. 单价分子CβAC34经过氧化形成二硫键连接的二价分子BiCβAC34, 融合活性从43.7 nmol/L提高到6.4 nmol/L, 表明二价抑制剂中2条C肽链间具有良好的协同效应. 本文结果表明, 针对gp41靶标设计的二价融合抑制剂能够相互协同.     

具有新型核心结构的肽类BACE1抑制剂的设计、合成及活性评价

以KMI-008为先导化合物,4-羟基或氨基取代的脯氨酸模拟其Pns,设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用. 所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物(LK-MX-41、LK-MX-42)与先导化合物活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有可能成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径. 应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果对构效关系进行了初步探讨. 先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度、ESI-MS确定相对分子量.     

2′-5′连接寡聚核苷酸——2′-5′A核的固相合成

本文用磷酸三酯法,在交联聚丙烯酰吗福啉载体上,以1,3,5-三甲苯磺酰氯(MS)加N-甲基咪唑(N-Mein)为缩合剂,合成了2′-5′相连的寡聚腺苷酸——2′-5′A核。每个保护的单体接到载体上的收率是令人满意的,分别是100％,64％和89％。在合成过程中,我们对合成一系列中间体和制备载体的方法进行了改进,使产物收率大大提高,分离操作得以简化。     

一种合成端羧基聚乙二醇单甲醚的新方法

以聚乙二醇单甲醚和丙烯腈为原料,在水相中合成了一端为羧基的聚乙二醇单甲醚,其结构经1H NMR和IR确证。讨论了反应时间、反应温度、溶剂和惰性气氛对反应的影响。     

THE OVERALL KINETICS OF FREE RADICAL (CO)POLYMERIZATION WITH HIGHLY DIFFUSION CONTROLLED TERMINATION

The overall reaction rate kinetics of polymerization of diethyleneglycol dimethacrylate and copolymerization of it with styrene in bulk and in the presence of inert diluents were investigated. Theresults indicated that these reactions can be treated as free radical polymerization with highly diffu-sion controlled termination reaction in which the termination rate constant is an empirically derivedfunction of monomer conversion: K_t=K_(to)(1-c ln[M]/ [M_0])~(-1) in which K_(to) is the initial terminationrate constant and c is a factor related to the magnitude of diffusion co?re The following equationof monomer conversion as a function of time could then be derived: U=1-exp {1/c [1-(1+ckt/2)~2]}in which k=K_P(R_i/2K_(to))~(1/2) and t is the time of reaction. Excellent agreement between the theoreticaland experimental overall reaction kinetic curves was obtained. The equation is valid for crosslinkingand noncrosslinking free radical polymerizations in which the self-acceleration effcct is effective fromthe very beginning of the reaction. The equation can be expressed in a more generally applicableform: U=1--exp{1/e[1--(1+?t/n)~n] in which n≥0.     

多种酶体系用于肽类药物体外代谢性质的研究

应用反相高效液相色潜法（RP-HPLC）对肽类药物促黄体激素释放激素（LHRH）、醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate，TAP-144-SR）和新药LXT101在6种酶体系中的体外代谢性质进行了研究。流动相采用梯度或等度洗脱；LHRH、TAP-144-SR的检测波长为216nm，LXT101的检测波长为225nm。采用液相色谱-电喷雾质谱（LC-ESI-MS）联用技术对其酶解片段进行了鉴定。LHRH、TAP-144-SR和LXT101的浓度在4．0～400mg／L范围内与其峰面积呈良好线性关系（r〉0．9990）；在糜蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶和胰混合酶中的绝对回收率为95．0％～98．7％；在血浆和肝匀浆中的绝对回收率为60．0％～71．0％；日内相对标准偏差（RSD）〈1．5％，日间RSD〈2．5％；半衰期（t1/2）为LXT-101〉TAP-144-SR〉LHRH；质谱鉴定表明：LHRH容易在3-4、5-6位发生断裂，TAP-144-SR容易在3-4位发生断裂；选择的酶体系可用于评价多肽药物的体外代谢性质。     

可紫外光固化的聚乙烯基硅氮烷合成与表征

采用带丙烯酸酯基团的烯丙基溴化合物(4-溴丁烯酸乙酯)和聚乙烯基硅氮烷发生取代反应,实现了丙烯酸酯基团在聚乙烯基硅氮烷主链上的链接.采用质子核磁共振谱(1H-NMR)和二维质子核磁共振谱(2D-1H-1H-NMR)对分子结构进行了表征,采用光学差热分析仪(Photo-DSC)和傅立叶转换红外光谱仪(FT-IR)测试了改性高分子的光敏性能,用热重分析仪(TGA)分析了产物在高纯氮气氛围下的陶瓷收率.结果表明,通过分子改性,交联固化时间从改性前的20min减少到1min之内,功能化的聚乙烯基硅氮烷可以在光刻蚀工艺中作为负性光刻胶使用.     

聚铝硅烷与聚碳硅烷共混先驱体制备SiC(Al)纤维

采用聚铝碳硅烷和聚碳硅烷共混制备含铝碳化硅的先驱体,并与直接合成得到的聚铝碳硅烷进行了比较.元素分析表明,共混法能够有效控制聚铝碳硅烷中的铝含量,且共混聚铝碳硅烷先驱体Si—H键含量更高.流变性能研究表明,共混获得的聚铝碳硅烷先驱体黏流活化能从255kJ/mol降至200kJ/mol,先驱体的可纺性提高,所以原纤维的平均直径从19μm降至12μm.预氧化后聚铝碳硅烷原纤维经1800℃一步烧成可得到致密的SiC(Al)纤维;XRD研究表明,纤维中的铝起到抑制碳化硅晶粒长大的作用.     

由光敏性全氢聚硅氮烷制备透明高硬Si—O微/纳米结构压印模板

面向可用作压印模板的透明高硬微/纳米结构的低成本制备,无机高分子全氢聚硅氮烷用甲基丙烯酸(2-异氰酸基乙酯)进行光敏改性,经FTIR,1H-NMR,13C-NMR等手段表征,推断获得的是甲基丙烯酸酯化的全氢聚硅氮烷(MPHPS),并以此为原料,用一种含氟聚合物(FP)模板,施加0.1～0.4 MPa的压力,紫外压印制备MPHPS的微结构,发现增加压力,压印复制效果提高,0.23 MPa可以完全复制FP模板的微结构.此外,在0.4 MPa的压力下也制备了分辨率为90 nm,70 nm的纳米级结构.随后在碱性条件下室温水解,MPHPS聚合物结构转化为Si—O无机结构,最终获得透明高硬结构,硬度4.5×103MPa,弹性模量115×103MPa.     

Structural Characterization of a Polyaluminosilazane Precursor Prepared by Polymerizing Hexamethylcyclotrisilazane with Aluminum Acetylacetonate

A new polyaluminosilazane precursor was prepared by polymerizing hexamethylcydotrisilazane (HMCTS) with aluminum acetylacetonate and the structure of the precursor was characterized by FF-IR and XPS analysis. Result shows that aluminum was incorporated mainly in form of Al--N bond. Oxygen was also detected and found that it was mainly bonded to silicon.