铂类抗肿瘤药物的设计开发进展

铂类抗肿瘤药物是临床上使用广泛的化疗药物,具有近40年的研究和使用历史.本文对临床上使用和处于临床研究中的铂类药物进行了简单介绍,总结了进入临床研究阶段被淘汰的铂类药物,针对目前铂类药物所处形势重点介绍了新一代铂类药物的设计开发方法.新一代铂类药物包括修饰和改进的经典构型的Pt(II)配合物、反式Pt(II)配合物、药物前体Pt(IV)配合物、单功能铂配合物、配位饱和的铂配合物和多核铂配合物等.通过列举最新研究成果,分析药物作用机制,提出铂类药物的设计开发方法,让读者了解铂类抗肿瘤药物的发展历程和未来的发展趋势.     

铂类抗肿瘤配合物的研究进展

铂类药物是当前一类主要的抗肿瘤药物。本文结合我们的研究工作综述了2000年以来文献报道的新型抗肿瘤铂类配合物的研究进展。按铂原子的价态、配体基团的结构特征、配位原子及中心原子的个数将其分为：含有生物活性基团的铂(Ⅱ)配合物；具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物；以P和S原子作为配位原子的铂(II)配合物；多核铂(Ⅱ)配合物；其他含有小分子配体的铂(Ⅱ)配合物和四价铂类配合物六类，并进行了总结。     

非经典铂类抗肿瘤药物研究

本文综述了非经典铂类抗肿瘤药物的发展概况,介绍了具有口服活性的铂(Ⅳ)配合物,具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物,反式铂(Ⅱ、Ⅳ)配合物,多核铂(Ⅱ)配合物和含有铂-硫键的铂(Ⅱ)配合物,并总结了这几类新型铂配合物的抗肿瘤机理,克服顺铂的耐药性机理及其临床进展。     

钌多吡啶配合物的合成、表征及其与DNA相互作用的研究

二十世纪七十年代,顺铂作为抗肿瘤药物在临床上的广泛使用,使无机过渡金属配合物的抗肿瘤活性成为生物医药领域的研究热点之一;随后研究者在数千个铂系金属配合物中又筛选出了毒性相对较低的广谱抗肿瘤药物卡铂和环硫铂[1].但是临床上化疗药物的疗效、毒副作用和肿瘤细胞的耐药性等问题仍是生物医药领域亟待解决的关键问题之一.钌和钌配合物在生物体内易于吸收和代谢,属于低毒性的化合物;而且钌配合物具有与铂配合物相似的分子结构,能够以插入方式、沟结合方式和静电作用方式与DNA分子交联,干扰核酸的生物功能.国际上已普遍认为,钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一[2].     

铂（Ⅱ）类抗肿瘤药物

自顺铂临床用于抗肿瘤药物以来,在铂配合物中寻找新的药物已成为研究的热点,现在已有顺铂、卡铂和奥沙利铂在广泛应用于临床。根据经典的构效关系,上千个新的铂类化合物被设计与合成出来。我们综述了铂（Ⅱ）类抗肿瘤药物近五年的研究状况,介绍了包括含有生物活性基团的铂（Ⅱ）配合物,具有空间位阻的铂（Ⅱ）配合物,反式铂（Ⅱ）配合物,含S、P配位原子铂（Ⅱ）配合物和多核铂（Ⅱ）配合物,总结了这些化合物的抗肿瘤机理、活性。     

抗肿瘤多核铂配合物的研究

多核铂配合物作为非经典铂抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制与现有铂类抗肿瘤药物不同,因而在克服现有铂类抗肿瘤药物耐药性方面有着巨大的潜力。本文综述了多核铂类抗肿瘤药物的研究进展,以连接铂原子的桥配体结构的不同,可分为六大类:以烷基二胺及其衍生物为桥的多核铂配合物、以含氮杂环为桥的多核铂配合物、以羧酸根为桥的多核铂配合物、以卤素离子为桥的多核铂配合物、以含硫配体为桥的多核铂配合物及以其他配体为桥的多核铂配合物。本文还介绍了这几类多核铂配合物的抗肿瘤机理及在克服顺铂耐药性机理方面的研究进展。     

环戊基(苯)膦-镍系配合物的可见-紫外光谱及其空间构型

测定了环戊基(苯)膦-镍(II), 钯(II)和铂(II)十五种配合物的可见-紫外光谱, 并参照各吸收谱带的归宿, 推断了配合物的空间构型及其在溶液中的构型异构化现象.     

水溶性的半胱氨酸-β-环糊精铂配合物的合成及生物活性研究

利用半胱氨酸修饰的β-环糊精与K2PtCl4反应得到了水溶性的铂配合物(Pt(L-Cys-β-CD)Cl_2).通过质谱、元素分析和核磁等手段对合成的铂配合物进行表征.利用MTT法对该铂配合物的抗肿瘤活性进行研究.主要选择K562,HepG2和7701三种细胞对这种铂配合物的细胞毒性进行研究,结果表明该铂配合物具有较高的细胞抑制率.其在K562细胞中的IC50值为(89.5±2.6)μmol/L.更有意义的是,这种铂配合物对正常细胞7701的细胞毒性要明显低于另外两种癌细胞.因此,该类铂配合物有望作为潜在的抗肿瘤药物.     

基于核酸修饰新策略的抗肿瘤铂配合物设计

肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一。以顺铂为首的铂类抗肿瘤药物一直是化疗首选药物。但是长期用药导致的一系列的毒副作用如肾毒性、耳毒性和耐药性等极大地限制了铂类配合物的发展与应用。本文针对目前铂类药物所处形势重点综述了新一代铂类药物的设计研发方法：（1）研发具有新颖结构的铂类药物,例如经过改造的反式铂类配合物、多核铂类配合物、Pt（Ⅳ）配合物等;（2）发展新的抗肿瘤靶点,例如以G-四螺旋DNA（G4-DNA）为靶点,为寻找更有效的铂类抗肿瘤药物提供新的思路。同时通过列举最新研究成果,分析药物的抗肿瘤机理及在克服顺铂耐药性机理方面的研究进展,提出铂类药物的设计研发方法,让读者了解铂类抗肿瘤药物的发展历程和未来的发展趋势。     

含平面胺配体的反式二价钯配合物与DNA碱基的作用

含大的平面胺配体的二价钯金属配合物在当前的抗肿瘤药物设计中代表着一类具有重要发展前途的先导结构. 由于大的平面胺配体具有较大的空间位阻, 目前主要的问题是这类化合物能否和DNA碱基结合形成单功能和双功能加合物. 我们采用密度泛函理论和等电聚焦连续极化(IEF-PCM)溶剂化模型研究了trans-PdCl2L2(L:2-羟基吡啶)的钯配合物与DNA碱基的作用. 该化合物与DNA形成单功能和双功能加合物反应的活化自由能均低于铂类抗肿瘤药. 所有反应在水溶液中均为放热反应. 结果表明, 这一大的平面胺配体不会阻碍该化合物与DNA碱基形成双功能加合物, 而且该化合物与DNA的单功能和双功能结合的速率会大于铂类化合物.     

8-羟基喹啉及其衍生物金属配合物抗肿瘤和抗菌活性研究进展

铂类抗癌药物在临床上的成功应用,极大推动了金属药物化学的发展.寻找新型作用机制金属药物已成为药物化学研究领域的热点之一.本文就8-羟基喹啉及其衍生物金属配合物在抗肿瘤和抗菌方面的研究进展进行综述,从金属配合物的合成、结构、活性、作用机制、构效关系等总结了8-羟基喹啉及其衍生物金属抗肿瘤配合物的最新研究进展.对8-羟基喹啉及其衍生物金属抗菌配合物的研究也进行了总结,从中发现了一些活性基团及卤代效应的趋势,为设计和开发具有应用前景的8-羟基喹啉及其衍生物金属抗肿瘤、抗菌药物提供了重要的参考.     

符合经典构效关系的抗肿瘤铂类药物

综述了自顺铂、卡铂后符合经典构效关系的铂类抗肿瘤药物的发展概况，按载体配基和离去基团的结构特征进行了分类，总结了各类配合物的构效关系和临床进展，其中重点对手性二胺配体的铂(Ⅱ)配合物进行了介绍。并讨论了顺铂、卡铂、奥沙利铂的作用机理。     

芳基与烷基亚砜钯(II)配合物π反馈效应的DFT研究

应用DFT方法对二苯基亚砜(DPSO)和二己基亚砜(DHSO)的钯(II)配合物进行了理论计算。结果表明中心金属钯与亚砜之间存在d-π^*反馈键，而且二苯基亚砜钯(II)配合物中的π反馈键比二己基亚砜钯(II)配合物强，即亚砜的取代基对其钯(II)配合物的π反馈键有显著的影响。以BHandH/6-31+G^**(Pd，3-21G^*)//BHandH/6-31G^*(Pd，3-21G^*)方法对相应的亚砜钯(II)配合物进行单点计算时，配合物trans-PdCl₂(DPSO)₂ 的π反馈键轨道能为-10.695 eV，而trans-PdCl₂(DHSO)₂的π反馈键轨道能量为-10.320 eV。利用电子给体NH₃或电子受体CO配位体置换亚砜钯(II)配合物里的一个亚砜配体后，Pd(II)-DHSO配合物的Pd-S配位键长的变化明显小于Pd(II)-DPSO配合物的Pd-S配位键长变化值，进一步说明在Pd-DPSO配合物中的π反馈效应强于相应的Pd-DHSO配合物。     

芳香胺氮氧化物合贵金属配合物的研究——Ⅰ.2,2''-联喹啉—N,N''-二氧化物和金(Ⅲ)、铂(Ⅳ)及钯(Ⅱ)配合物的合成与表征

合成了金(Ⅲ)、铂(Ⅳ)和钯(Ⅱ)与标题化合物形成的五种新配合物,研究了它们的组成与有关性质、可分为含氢键的离子缔合物和含金属一氧键的混配螯合物两类.     

金属氮杂环卡宾配合物的抗肿瘤活性研究进展

自1978年顺铂成功地被开发成癌症临床治疗药物以来,金属配合物作为小分子抗癌药物的开发成为人们的研究热点。其中,氮杂环卡宾能与多种过渡金属中心形成稳定的共价键,这种特殊的稳定性使得金属氮杂环卡宾配合物具有被开发成药物的潜能。近年来,金属氮杂环卡宾配合物被发现具有良好的抗癌活性,激发了广大无机药物化学研究者的研究热情。综合笔者课题组在金属氮杂环卡宾抗肿瘤配合物方面的前期研究,本文将对银、金、铑和铂氮杂环卡宾配合物的抗肿瘤活性及作用机制进行综述,以期为新型金属氮杂环卡宾抗肿瘤化合物的设计合成提供参考。     

人血清白蛋白与Cu(II)配合物的生物活性研究

Cu(II)配合物很有可能成为下一代的抗肿瘤药物。本文以2-氨基-5-氯苯酚和2-喹啉甲醛合成的席夫碱作为配体,与Cu(II)络合形成配合物1。分别对配合物1和其与人血清白蛋白(HSA)的复合物HSA-1进行体外抗肿瘤测试,发现HSA能提高配合物1的抗肿瘤活性,并降低了对正常细胞的毒性。通过线粒体膜电位等实验,可以推断出配合物1是通过线粒体通路诱导癌细胞凋亡。     

金属配合物在肿瘤化学免疫治疗中的应用前景

肿瘤化学免疫治疗是免疫疗法与化学疗法相结合通过协同作用治疗肿瘤的一种新方法。以铂类药物为代表的金属药物是一类重要的化学抗肿瘤药物,其作用机理是与肿瘤细胞DNA形成交联物并阻止其复制;但是,这类药物存在严重的毒性和耐药性问题。近年来发现有些金属配合物在产生细胞毒性的同时,也通过多种机制参与机体的免疫调节过程,其中以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）最为常见。本文简要介绍了肿瘤化学免疫治疗的基本概念以及与免疫抑制有关的肿瘤微环境,概述了金属配合物的免疫活性和调节免疫过程的基本原理,并以铂类药物为例总结了金属配合物调节免疫过程的可能途径,最后列举了若干具有ICD诱导潜力和其他免疫调节功能的非铂类金属配合物,指出了目前化学免疫治疗存在的问题和未来的应用潜力。化学治疗与免疫治疗结合既可以利用机体免疫系统增强金属配合物的抗肿瘤效果,又可以减少药物剂量,降低毒副作用,是设计金属抗肿瘤药物的新方向之一。     

替莫唑胺四价铂配合物的合成及抗肿瘤性能

替莫唑胺是临床上治疗胶质瘤的一线药物.我们将替莫唑胺进行化学修饰,作为配体引入到四价铂配合物中,合成了2种新型四价铂配合物P1T和P2T,并利用核磁共振氢谱及碳谱对其进行了基础表征.研究结果表明,配合物具有良好的脂溶性和较快的水解速率.进一步使用MTT法、流式细胞术、共聚焦成像及蛋白免疫印迹法对P1T和P2T的抗肿瘤活...     

芳香胺氮氧化物合贵金属配合物的研究——Ⅰ.2,2''-联喹啉—N,N''-二氧化物和金(Ⅲ)、铂(Ⅳ)及钯(Ⅱ)配合物的合成与表征

合成了金(Ⅲ)、铂(Ⅳ)和钯(Ⅱ)与标题化合物形成的五种新配合物,研究了它们的组成与有关性质、可分为含氢键的离子缔合物和含金属一氧键的混配螯合物两类.     

含吡啶鎓阳离子的氮杂环卡宾Pd(Ⅱ)配合物的合成、结构及催化性能

合成了四个含吡啶鎓阳离子的氮杂环卡宾钯(II)三碘配合物. 通过核磁共振谱和元素分析对它们进行了表征. 同时利用X射线单晶衍射确定了其中两个配合物的晶体结构. 研究表明该系列配合物对Suzuki-Miyaura偶联具有催化活性.