N-{4-{N-甲基-N-[2-羟基-3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯及其衍生物的合成

报道了N-{4-{N-甲基-N-[2-羟基-3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯及其衍生物的简便合成方法. 分别以4-氨基苯甲酸乙酯和4-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯为起始物, 经甲基化、烯丙基化、溴羟基化、环氧化、开环、脱保护等反应首次合成了6个新型5-取代氨基嘧啶类化合物, 并通过¹H NMR, ¹³C NMR 和MS对其化学结构进行了表征. 初步生物活性结果表明, 苯环侧链的L-谷氨酸酯部分是此类化合物抑制人重组二氢叶酸还原酶的必需结构.     

嘧啶的研究:4-甲基-5-乙基-2,6-二甲氧基嘧啶的分子重排作用

(1)4-甲基5-乙基-2,6-二氯代嘧啶曾用磷醯氯和五氯化磷与其相应的2,6-二羟基嘧啶作用制取。(2)4-甲基-5-乙基-2,6-二氯代嘧啶与醇钠作用,极易转变成4-甲基-5-乙基-2,6-二烷氧基嘧啶。(3)4-甲基-5-乙基-2,6-二甲氧基嘧啶和2-氧代-3,4-二甲基-5-乙基-6-甲氧基嘧啶在高温时重排成其稳定构型的(或称内醯胺)的异构体:1,3,4-三甲基-5-乙基-2,6-二氧代嘧啶。另一方面,4-甲基-5-乙基-2,6-二甲氧基嘧啶用碘代甲烷处理并长久放置则仅仅发生部分重排作用,得到2-氧代-3,4-二甲基-5-乙基-6-甲氧基嘧啶。     

2-甲基-4-羟基-6-苯基嘧啶和2-甲基-4-羟基-5-溴-6-苯基嘧啶的高效液相色谱法分离测定

采用ODS-C18色谱柱和紫外检测器,对2-甲基-4-羟基-6-苯基嘧啶和2-甲基-4-羟基-5-溴-6-苯基嘧啶的含量进行HPLC分离测定.以甲醇水=4555为流动相,紫外检测波长为237 nm,样品线性范围为0.001～0.1 mg/mL.2-甲基-4-羟基-6-苯基嘧啶的RSD为0.5%;2-甲基-4-羟基-5-溴-6-苯基嘧啶的RSD为1.0%.     

2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮的合成

异氰酸苯酯和N-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙酯反应生成2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮(1)。     

5-羟基嘧啶Ⅲ.——4,5-二羟基嘧啶的极谱氧化研究

本文报告数种4,5-二羟基嘧啶(以静止铂微电极为阳极,以饱和甘汞电极为阴极)的极谱行为。 1.选定醋酸作溶剂。 2.2-甲基-4,5,6-三羟基嘧啶(Ⅹ),2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶(Ⅺ,Ⅻ,ⅩⅢ)以及5,6(4)-二羟基嘧啶(ⅩⅣ)都能氧化,波高随着浓度的增大而上升。在同一浓度下酸性愈强,氧化电位愈大。浓度和波高,pH和半波电位各具有定量关系。 3.2-甲基-4,5,6-三羟基嘧啶(Ⅹ)在硷性溶液中不形成波。 4.各种5-羟基嘧啶具有不同的E_(1/2)值。 5.5-位上无羟基的2,4-二羟基嘧啶,和5-位羟基受苯甲基保护的2-甲基4(6)-羟基-5-苯甲氧基嘧啶不起极谱氧化作用。 6.从理论上探讨了4,5-二羟基嘧啶的氧化过程。     

2-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮的合成

异氰酸苯醇和N-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙醇反应生成2-[2-(4,6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮(1)。     

钴与4-甲基-6-羟基嘧啶配合物的制备、晶体结构和 对配体的量子化学研究

4-甲基-6-羟基嘧啶与硝酸钴在乙醇溶液中反应,制得氢键连接的超分子配合物[Co(C~5H~6N~2O)~2(H~2O)~4]·(NO~3)~2。该化合物的结构已测定,晶体属于单斜晶系,空间群为C2/m,晶胞参数a=1.9853(4)nm,b=0.7601(5)nm,c=0.6539(13)nm,β=100.93(3)°,Z=2,最终偏离因子R=0.053。每一个结构单元中Co原子与两个4-甲基-6-羟基嘧啶和四个水分子配位,配位的水又通过氢键与硝酸根结合,同时嘧啶环上的羟基又与相邻结构单元中的嘧啶环上的未配位的N形成氢键,因而就形成了二维网状的超分子化合物。我们采用PM3半经验法计算表明配体4-甲基-6-羟基嘧啶中两个N原子的净电荷分布不同,因而配位能力不同,只有处在羟基邻位的N原子参与了配位。     

钴与4-甲基-6-羟基嘧啶配合物的制备、晶体结构和 对配体的量子化学研究

4-甲基-6-羟基嘧啶与硝酸钴在乙醇溶液中反应,制得氢键连接的超分子配合物[Co(C~5H~6N~2O)~2(H~2O)~4]·(NO~3)~2。该化合物的结构已测定,晶体属于单斜晶系,空间群为C2/m,晶胞参数a=1.9853(4)nm,b=0.7601(5)nm,c=0.6539(13)nm,β=100.93(3)°,Z=2,最终偏离因子R=0.053。每一个结构单元中Co原子与两个4-甲基-6-羟基嘧啶和四个水分子配位,配位的水又通过氢键与硝酸根结合,同时嘧啶环上的羟基又与相邻结构单元中的嘧啶环上的未配位的N形成氢键,因而就形成了二维网状的超分子化合物。我们采用PM3半经验法计算表明配体4-甲基-6-羟基嘧啶中两个N原子的净电荷分布不同,因而配位能力不同,只有处在羟基邻位的N原子参与了配位。     

5-羟基嘧啶——Ⅱ.2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶的合成

本文报告关于应用在第Ⅰ报中的合成途径,合成几种2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶的结果。1.合成所必要的α-苯甲氧基甲酰乙酸乙酯(Ⅳ),以苯甲氧基乙酸乙酯与甲酸乙酯在无水乙醚中在甲醇钠的作用下缩合制得。2.将Ⅳ与脒的各衍生物缩合,得到以下各2-取代-6(4)-羟基-5-苯甲氧基嘧啶:(Ⅴ,R=OH),(Ⅵ,R=NH_2),(Ⅶ,R=CH_3),(Ⅶ,R=SH)和(Ⅸ,R=SC_2H_5)。将Ⅷ或Ⅸ以 Raney 镍进行去硫反应,得到在2-位无取代基的6(4)-羟基-5-苯甲氧基嘧啶(X,R=H)。在以 Raney 镍处理时,苯甲基未遭受氢解,是值得注意的。3.以上5-苯甲氧基嘧啶的去苯甲基反应是顺利的,在 Adams 的氧化亚钯催化剂作用下进行氢解,得到以下的2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶:(Ⅺ,R=OH,即异巴比酸),(Ⅻ,R=NH_2),(ⅩⅢ,R=CH_3)和(ⅩⅣ,R=H)。除了异巴比酸(Ⅺ)和2-胺基-5,6(4)-二羟基嘧啶(Ⅻ)是在过去曾自其他途径制备过者外,以上各化合物都是前所未知者;它们都是高熔点(分解)稳定的晶体。4.由于5-位羟基的芳香性,这些嘧啶与三氯化铁氨溶液,氢氧化钡和磷钼酸均有颜色反应。特别引起注意的是这些嘧啶与前所报告(第Ⅰ报)的各2-取代-4,5,6-三羟基嘧啶和抗坏血酸同样地也能使2,6-Dichlorophenolindophenol 溶液脱色。相应的5-苯甲氧基嘧啶没有这些性质。5.关于这个能使2,6-Dichlorophenolindophenol 溶液脱色的反应所包含的化学变化是以以上嘧啶(2-取代和2-无取代的5,6(4)-二羟基嘧啶和4,5,6-三羟基嘧啶)所共有的烯二醇结构,并参照抗坏血酸的特性作了一些讨论。     

2-二乙氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成

二乙基胍硝酸盐;硝酸盐;BTEA;2-二乙氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成     

离子液体中6-(2,3-环氧丙氧基)-2(1H)-喹啉酮及其衍生物的合成

6-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-(1H)-喹啉酮衍生物被发现具有新的正性肌力的活性. 设计合成了一系列新的氨丙醇类喹啉酮化合物. 首先研究了6-羟基-2-(1H)-喹啉酮环氧化物2在离子液体中的合成, 该反应后处理简便, 收率高, 对环境友好. 然后用合成得到的2-(1H)-喹啉酮环氧化合物在离子液体中与一系列具有生物活性的有机碱反应, 合成了氨丙醇类2-(1H)-喹啉酮化合物3. 然后由6-羟基-2-(1H)-喹啉酮出发, 在离子液体中, 进行了一锅法合成氨丙醇类2-(1H)-喹啉酮化合物的研究. 制得的2b, 3b～3f 6个新化合物用IR, ¹H NMR, MS和元素分析进行了结构表征.     

5-甲基-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-9-氧代十二碳二烯]苯醌和氢醌的首次全合成

以2-甲基对苯二酚和香叶基溴为起始原料, 经过酚羟基保护, 溴代, Li₂CuCl₄催化的芳基溴与Grignard试剂的偶联以及Julia偶联等一系列反应, 完成了裸鳃亚动物的代谢产物, 5-甲基-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-9-氧代十二碳二烯]苯醌(1)和氢醌(2)的首次全合成, 将1用NaBH₄还原, 得到(±)-3, (±)-3也是此类天然产物之一.     

新型手性N,N′-双支套索冠醚的合成及其应用

(S)-苯丙氨醇和原氯乙酸三乙酯作用得到的手性酰胺醇和手性噁唑啉分别与1,7-二氮-12-冠-4反应, 得到了两种手性N,N′-双支套索冠醚N,N′-二[(S)-N-(1-羟甲基-2-苯基乙基)乙酰胺-2]-1,7-二氮-12-冠-4 (1a)和N,N′-二[(S)-4-苄基-噁唑啉-2-亚甲基]-1,7-二氮-12-冠-4 (1b). 前者应用于D/L-肉碱的手性分离; 后者的铜配合物用于重氮醋酸酯对烯烃的不对称环丙烷化反应.     

HMG-CoA还原酶抑制剂中间体合成新工艺

(3R,5S)-6-羟基-3,5-O,O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯是制备HMG-CoA还原酶抑制剂的重要结构单元, 提出了通过两次不对称催化氢化在温和的条件下方便高效高立体选择性合成(3R,5S)-6-羟基-3,5-O,O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯的新工艺. 该工艺8步总产率38%, de值99%.     

Reactions of regioisomeric 3,3-dimethyl- and 2,2-dimethyl-6-trifluoromethyl-2,3-dihydro-4-pyrones with N-nucleophiles

Reactions of 2,2-dimethyl-6-trifluoromethyl-2,3-dihydro-4-pyrone with ethylenediamine, hydrazine, or hydroxylamine yield 5-methyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-diazepine, 3(5)-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5(3)-trifluoromethylpyrazole, and 5-hydroxy-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-triflouromethyl-Δ², respectively. The same compounds were obtained from 2-amino-1,1,1-trifluoro-6-hydroxy-6-methylhept-2(Z)-en-4-one and 2-hydroxy-6, 6-dimethyl-2-trifluoromethyltetrahydro-4-pyrone.     

Synthesis and Crystal Structure of （5-Hydroxy-6-methoxybenzofuran- 3-yl）-（4-methoxyphenyl）methanone

Compound 1 (5-hydroxy-6-methoxybenzofuran-3-yl)(4-methoxyphenyl)methanone, C17H14O5 , as a potential anti-breast cancer agent has been synthesized under microwave irradiation, which was further converted to (5,6-dihydroxybenzofuran-3-yl)(4-methoxyphenyl)methanone (2). The compounds were characterized by MS and NMR spectra. Meanwhile, the crystal of 1 was obtained and determined by X-ray single-crystal diffraction. Crystal data: monoclinic system, space group P21/n, a=8.908(6), b=10.505(7), c=15.452(11), β=105.043(9)°, V=1396.4(16)3 , Z=4, F(000)=624, Dc=1.419 g/cm3 , μ=0.105 mm1, R=0.0513 and wR=0.1246 for 14459 independent reflections (Rint=0.0647) and 2488 observed ones (I>2σ(I)). Intermolecular O-H···O and π-π stacking interactions contributed to the stability of the structure.     

黑龙骨中两个新强心苷的结构鉴定

系统研究黑龙骨Periploca forrestii Schltr.中的化学成分, 利用各种色谱技术进行分离, 得到2个新类型的强心苷,黑龙骨苷甲和乙. 并通过化学和光谱方法(MS, ¹H, ¹³C NMR和2D NMR)鉴定其结构为: 5β-羟基-8,14β-环氧-强心 甾- 20(22)-烯-3-O-β-D-磁麻吡喃糖苷(1)和5β-羟基-8,14β-环氧-强心甾-20(22)-烯-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-β-D-磁麻吡喃糖苷(2).     

两个手性氧钒配合物[VO(Naph-Leu)(OMe)(CH3OH)]和[VO(Naph-Phe)(OMe)(CH3OH)]的合成、晶体结构和光谱表征

合成了2个新的手性L-亮氨酸萘酚醛和L-苯丙氨酸萘酚醛希夫碱氧钒配合物,[VO(Naph-Leu)(OMe)(CH3OH)](1)和[VO(Naph-Phe)(OMe)(CH3OH)](2)。X-射线单晶衍射分析表明,1晶体属于正交晶系,P21212空间群,晶胞参数为:a=0.946 80(8)nm,b=3.246 3(3)nm,c=0.662 37(5)nm,V=2.035 9(3)nm3,Z=4,F(000)=864,R1=0.046 3,wR2=0.112 7,S=1.076。2晶体属于单斜晶系,P21空间群,晶胞参数为:a=1.113 41(11)nm,b=0.724 09(6)nm,c=1.342 99(12)nm,V=1.047 95(16)nm3,Z=2,F(000)=464,R1=0.035 8,wR2=0.088 8,S=1.024。测定了它们的红外光谱、紫外光谱和圆二色光谱,讨论了紫外吸收光谱和圆二色光谱性质。     

Dibenzo-18-crown-6 modified with kojic acid fragments

Diazonium salts were prepared by diazotization of 4′-amino-, 4′,4″-, and 4′,5″-diaminodibenzo-18-crown-6. Their coupling products with kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-γ-pyrone) were synthesized for the first time: 4′-(6-aza-5-hydroxy-2-hydroxymethyl-γ-pyronyl)-, 4′,4″-di-(6-aza-5-hydroxy-2-hydroxymethyl-γ-pyronyl)-, and 4′,5″-di-(6-aza-5-hydroxy-2-hydroxymethyl-γ-pyronyl)-dibenzo-18-crown-6. __________ Translated from Khimiya Prirodnykh Soedinenii, No. 5, pp. 415–416, September–October, 2006.     

Efficient synthesis of 2,6-disubstituted-5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine-4-carboxylic acid ethyl esters

A general procedure is described for the preparation of 6-substituted-5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine-4-carboxylic acid ethyl esters (6-substituted-5-hydroxy-3(2H)-pyridazinone-4-carboxylic acid ethyl esters). These compounds are shown to undergo selective alkylation at the 2-position in moderate to good yields (19-77%) to afford 2,6-disubstituted-5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine-4-carboxylic acid ethyl esters (2,6-disubstituted-5-hydroxy-3(2H)-pyridazinone-4-carboxylic acid ethyl esters).