氰基在药物分子设计中的应用

含氰基药物在临床治疗药物中占有相当比重.将氰基基团引入到小分子药物中是药物化学结构改造的重要研究策略之一.综述了氰基在药物分子设计中的应用,氰基的引入可以调节小分子药物的物理化学特性,改变小分子的药代动力学性质,提高药物的生物利用度;通过氢键相互作用、共价相互作用、偶极相互作用以及π-π相互作用增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性;同时,氰基是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体;将氰基引入到药物小分子当中,可以通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等.     

糖-蛋白质特异性识别在生物材料领域的应用

糖类不仅是组成生命体的基本物质之一,还是很多生理和病理过程中分子识别和细胞间相互作用的基础。糖的生物学功能可通过与蛋白质的相互作用来实现。这种可逆的特异性识别在信号传导、细胞粘附、增殖、分化、病菌感染和免疫应答等生命过程中具有重要意义。本文着重介绍了糖-蛋白质相互作用的种类和机理,综述了糖-蛋白质特异性识别作用在生物材料领域的应用进展,包括将糖类作为靶向分子修饰到纳米粒子或载体分子表面进行药物传递和基因转染,利用糖-蛋白质非共价作用力进行分子组装,以及制备糖基化表面用于调控蛋白粘附和细胞行为。由于糖类特殊的生物学性能和种类的多样性,基于糖-蛋白质特异性识别有望用于制备更加实用和智能的生物材料。     

基于纳米结构材料的磷酸化蛋白/多肽富集和分析

蛋白质磷酸化是最为广泛的翻译后修饰之一。在生物体液或组织中,许多低丰度的磷酸化蛋白和磷酸化肽是具有高度临床灵敏性和特异性的生物标记物,这些生物分子对许多疾病的检测和病理的阐释可能提供重要的信息。因为蛋白质磷酸化动态可逆且磷酸化蛋白丰度很低,所以很难直接从复杂的生物样品中直接检测到磷酸化蛋白和磷酸化肽。纳米结构材料因其大比表面积、丰富的活性亲合位点和特殊结构,在磷酸化肽和磷酸化蛋白的分离和富集方面已经引起了特别的关注,并成为目前磷酸化蛋白质组学富集和鉴定方面的研究热点。许多介孔、磁性、杂化或化学修饰的亲合材料被研发并用于磷酸化蛋白/多肽的富集与分离;此外,一些多功能纳米结构材料也被研发并用于蛋白质组学中磷酸化蛋白/多肽的快速高效的富集提纯。在这篇综述中,我们专注于纳米结构材料在磷酸化蛋白/多肽富集和提纯方面的最新进展。     

类肽与金属蛋白酶抑制剂类抗肿瘤药物研究进展

类肽作为天然活性肽的结构或功能模拟物,具有3个优点：一是能够保留天然肽的底物功能,二是可改善其代谢性质,三是可提高其作用的靶向专一性等特点．高活性的类肽分子设计可通过构象限定、结构改造和非肽模拟物设计的构思等多种手段实现．目前肿瘤化疗药物开发的研究热点已由细胞毒药物转向靶向治疗药物,在肿瘤发生发展过程中起关键作用的许多蛋白酶和肽酶陆续被发现,因此类肽作为潜在的肿瘤化疗药物已倍受关注,而如何设计具有抗肿瘤活性的小分子类肽酶抑制剂则已成为研究的热点．本课题组多年来一直致力于研究开发APN、MMPs及HDACs的小分子类肽抑制剂作为靶向抗肿瘤药物先导物．这三种锌离子依赖性金属蛋白酶在肿瘤的生长侵袭转移、血管生成和基质降解等发展进程中起着关键作用,靶向于该类生物靶点的小分子类肽抑制剂具有开发成为高选择性抗肿瘤药物的巨大潜力．     

用于基因和药物传递的多肽及聚多肽材料

多肽和聚多肽作为一类新型的生物医用材料,由于其具有良好的生物活性、生物可降解性以及生物相容性而备受瞩目.将具有特殊生理功能的多肽作为基因或药物载体、或用于药物修饰等,可以提高基因转染效率,增强药物的靶向治疗效果,降低药物的毒副作用.本文综述了近年来多肽及聚多肽材料在这些生物医学领域的应用及进展,对部分活性肽的作用机制和...     

超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用*

药物小分子与生物体内靶分子之间的相互作用,是药物发挥其药理活性的重要途径之一。因此,高通量地筛选出能够与生物靶分子相互作用且具有生物活性的药物小分子,对于新药开发研究具有重要的理论意义和实际应用价值。超滤质谱技术是超滤装置与质谱技术结合后形成的一种新的分析方法,它能够在液相条件下快速地识别并鉴定出与生物靶分子结合的药物小分子配体。与其它分析方法相比,超滤质谱技术具有快速、灵敏、高通量的特点,因而被广泛应用于研究药物小分子和生物靶分子相互作用。本文综述了超滤质谱技术的原理、特点和实验操作中的一些关键问题。重点介绍了超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用进展,并对其未来的发展方向进行了展望。     

蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展

蛋白-蛋白相互作用在生物过程中扮有非常重要的角色,并且与人类疾病息息相关.因此,基于蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂的研究为新药研发提供了更好的思路与方向.对近几年来合成的几类蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的设计、化学结构、生物活性及研究进展进行了较为详细的综述,对其发展趋势进行了展望.     

生物分子响应性高分子材料

在智能高分子材料中,生物分子响应性高分子能够在糖类、多肽和酶等生物分子的刺激下发生宏观性质(如:体积、表面浸润性和硬度等)的大幅转变。生物分子响应性聚合物材料包括水凝胶、共聚物膜等类型,一般通过与生物分子间的氢键、分子间作用力等弱相互作用实现响应过程,在组织工程、功能材料、生物传感、药物可控释放等领域有广泛应用前景,吸引了大量科研人员的关注。与传统外源性刺激(温度、pH、光等)相比,生物分子作为刺激源的智能高分子材料具有更好的靶向性和生物相容性,能满足生物医用材料在人体内的应用,可以作为开发新一代精准药物的靶向释放平台。本文分别对糖类、蛋白、酶和DNA四类生物分子响应性高分子材料的结构设计、响应机制及相关应用进行概述,并对生物分子响应性高分子的发展方向作了展望。     

色谱技术在药物-血浆蛋白相互作用研究中的应用进展

小分子药物进入人体血液循环系统后与人血清白蛋白(HSA)、α₁ -酸性糖蛋白(AGP)等血浆蛋白存在广泛的相互作用,这些相互作用深刻影响药物在体内的分布及其与靶标蛋白的结合,进而影响药物效应的发挥。深入探究药物与血浆蛋白间的相互作用对于候选药物的成药性优化、新药研发、联合用药的风险评控等意义重大。而发展高效、灵敏、准确的分析检测方法是开展药物-血浆蛋白相互作用研究的关键。近年来,色谱技术由于其高通量、高分离性能、高灵敏度等特点在该领域得到了广泛的应用,包括测定血浆蛋白翻译后修饰对药物结合的影响,多种药物的竞争性结合等。其中,高效亲和色谱(HPAC)和毛细管电泳(CE)应用最为广泛,能够通过多种分析方法获取结合常数、结合位点数、解离速率常数等相互作用信息。该文着重综述了HPAC和CE在药物-血浆蛋白相互作用研究中的常用策略及最新研究进展,包括HPAC中常用的前沿色谱法、竞争洗脱法、超快亲和提取法、峰值分析法和峰衰减分析法,以及CE中常用的亲和毛细管电泳法(ACE)和毛细管电泳前沿分析法(CE-FA)等。最后,该文还对当前色谱方法存在的不足进行了总结,并对色谱技术在药物-血浆蛋白相互作用研究领域的应用前景和发展方向进行了展望。     

无序蛋白质在生物分子凝聚相形成与调控中的作用

生物分子凝聚形成生物体内的多种无膜细胞器,其独特的物理化学性质使其具有多样的生物学功能,包括感知外界环境的变化、调节蛋白在细胞内的浓度、调控信号转导途径以及选择性富集特定蛋白质和RNA等。同时,生物分子凝聚相的错误形成与调控会导致多种人类疾病,如神经退行性疾病、癌症和病毒性疾病等。无序蛋白质在生物分子凝聚相的形成和调控中发挥了重要作用。本文通过总结分析无序蛋白在生物分子凝聚相形成中的作用以及化学小分子对生物分子凝聚相的调控,探讨了通过靶向无序蛋白进行配体设计来获得调控生物分子凝聚相化学探针及药物的可能性,并展望了揭示无序蛋白及化学分子调控生物凝聚相机制应重点关注的问题。     

二氧化碳和丙烯直接合成甲基丙烯酸的NiPMo/TiO2催化剂的研究

用溶胶-凝胶法以磷钼酸(MPA)的镍盐溶液水解钛酸四丁酯制备了NiPMo/TiO2催化剂.使用ICP、 XRD、 TG-DTA、 IR、 TPD-MS和微反应技术研究了催化剂的化学组成、热稳定性、化学吸附性质和催化反应性能.杂多钼酸盐与TiO2通过O2-在TiO2表面发生了键合.在623 K下,杂多阴离子仍保持原有的Keggin结构.CO2在Lewis酸位Ni(Ⅱ)和Lewis碱位Ni-O-Mo的桥氧协同作用下生成CO2卧式吸附态Ni(Ⅱ)←O-(CO)←(O--Ni).丙烯有多种吸附态在催化剂上吸附.在563 K、 1 MPa和空速1500 h-1的反应条件下,丙烯的摩尔转化率为3.2%,产物MAA选择性为95%.     

Toward new camptothecins. Part 6: Synthesis of crucial ketones and their use in Friedländer reaction

In the context of the preparation of camptothecin and luotonin A analogs, the synthesis of some key keto-precursors and their use in Friedländer condensation are described. This paper also focuses on the stability of these keto intermediates and emphasizes the major differences between indolizinones and pyrroloquinazolinones series. Noteworthy is also the report of some original structures isolated as by-products of some experiments.     

α-Amino acid derived enaminones and their application in the synthesis of N-protected methyl 5-substituted-4-hydroxypyrrole-3-carboxylates and other heterocycles

A new and simple synthesis of novel N-protected methyl 5-substituted-4-hydroxypyrrole-3-carboxylates, which exist in equilibrium with their 4-oxo tautomers, has been developed in two steps starting from N-protected α-amino acids. The key intermediates are enaminones, which can also be isolated, characterized, and used for the construction of other functionalized heterocycles, before they spontaneously decompose to pyrrole products. 4-Hydroxypyrroles are prone to partial aerial oxidation but can be efficiently alkylated or reduced to stable polysubstituted pyrrolidine derivatives.     

Specific intramolecular aromatic CH insertion of diazosulfonamides

The chemoselectivity in the intramolecular CH insertion of various diazosulfonamides has been experimentally studied. The results reveal that the aliphatic 1,4-, 1,5-, or 1,6-C(sp³)?H insertions of diazosulfonamides are not accessible, while the aromatic 1,5-C(sp²)?H insertion can be realized specifically by adjusting the diazo-adjacent group. In addition, the general chemoselectivities in the intramolecular CH insertions of diazosulfonyl compounds are summarized. Generally, diazosulfones undergo both aromatic 1,5-C(sp²)?H and aliphatic 1,5- and 1,6-C(sp³)?H insertions, while diazosulfonates undergo aliphatic 1,5- and 1,6-C(sp³)?H insertions. However, diazosulfonamides only undergo aromatic 1,5-C(sp²)?H insertion.     

CoFe2O4自形成磁性液体场致结构化对磁化的影响

The Langevin paramagnetic theory can’t describe the relation between magnetization of ferrofluids and applied magnetic field. The structuralization of ferrofluids, which is considered the main influence factor of the magnetization, is regarded. The part of magnetization works is deposited when the structure is forming. This action influences the magnetization of ferrofluids directly or indirectly. On the base of the “compressing” model, the Langevin function that usually describes the magnetization of ferrofluid is modified, and a well-fitted curve is obtained. An equation of the relation between the equivalent volume fraction after being “compressed” and the intensity of magnetic field is discovered, which approximately describes the process of magnetization. The relation between the approximate initial susceptibility and the volume fraction can be obtained from modified formula.     

KMnO4-mediated oxidative CN bond cleavage of tertiary amines: Synthesis of amides and sulfonamides

KMnO₄-mediated oxidative CN bond cleavage of tertiary amines producing secondary amine was introduced, which was trapped by electrophiles (acyl chloride and sulfonyl chloride) to form amides and sulfonamides. The reaction could take place at mild condition, tolerating a wide range of function groups and affording products in moderate to excellent yields.     

Highly regioselective Buchwald–Hartwig amination at C-2 of 2,4-dichloropyridine enabling a novel approach to 2,4-bisanilinopyridine (BAPyd) libraries

The highly regioselective Buchwald–Hartwig amination at C-2 of the cheap and readily accessible reagent, 2,4-dichloropyridine with a range of anilines and heterocyclic amines is described. This new methodology is robust and provides a facile access to 4-chloro-N-phenylpyridin-2-amines on 0.25 mol scale. These intermediates undergo a further Buchwald–Hartwig amination at higher temperature to enable rapid exploration of the chemical space at C-4 and to provide a library of 2,4-bisaminopyridines.     

Chemistry of heterocyclic compounds at the A. E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, over 50 years (Review)

The review contains a concise historical account and information on the most significant researches undertaken by the staff at the A. E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences on the Chemistry of Heterocyclic Compounds. Dedicated to Academician of the Russian Academy of Sciences B. A. Trofimov on his 70th jubilee. Translated from Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 10, pp. 1443–1502, October, 2008.     

N-Heterocyclic carbene-palladacyclic complexes: synthesis,characterization and their applications in the C-N coupling and α-arylation of ketones using aryl chlorides

N-Heterocyclic carbene-palladacyclic complexes 3 were successfully achieved in a one-pot procedure under mild conditions. The structure of 3a was unambiguously confirmed by X-ray single crystal diffraction and it was an active catalyst in the Buchwald-Hartwig amination and α-arylation of ketones even at very low catalyst loadings (0.01?mol%).     

Iodine-mediated oxidative Pictet-Spengler reaction using terminal alkyne as the 2-oxoaldehyde surrogate for the synthesis of 1-aroyl-β-carbolines and fused-nitrogen heterocycles

An efficient iodine-mediated oxidative Pictet-Spengler reaction in dimethyl sulphoxide (DMSO) using terminal alkynes as the 2-oxoaldehyde surrogate for the synthesis of aryl (9H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methanones is described. The scope of the protocol includes the total synthesis of Fascaplysin, Eudistomins Y₁ and Y₂. The methodology is extended for preparing pyrrolo[1,2-a]-quinoxaline and indolo[1,5-a]quinoxaline derivatives. The utility of 1-aroyl-β-carbolines was demonstrated by performing palladium-catalyzed β-carboline directed ortho-C(sp2)-H functionalization of the phenyl ring with thiomethyl (SMe) group using DMSO as source and for accessing 4-aryl-canthin-6-ones.