维格列汀的合成工艺改进

以L-脯氨酰胺为起始原料,经氯乙酰氯酰化及三聚氰氯脱水一锅法制得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4); 4与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀,总收率75%,其结构经¹H NMR和MS（ESI）确证。     

(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

为了对维格列汀进行质量控制,合成了其相关物质:(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(1)。本文以L-脯氨酸和盐酸金刚烷胺为原料,经仲N-氯乙酰化,酰胺化,氨基取代3步反应合成,合成的物质其结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证,纯度经HPLC检测亦符合国家药品生物制品检定所的规定。应用星点设计-效应面法优化工艺后,提高了其收率和纯度,具有重要的应用价值。     

维格列汀的合成工艺改进

L-脯氨酸经(Boc)2O保护氨基后,在氯甲酸乙酯的作用下与氨水反应生成酰胺,再脱保护基制得L-脯氨酰胺盐酸盐(4);4与氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5);5经三氯氧磷脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(6);6与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀(1)粗品。粗品与盐酸成盐后再游离制得高纯度(99.7%)的1,总收率35.5%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

3-羟基-1-金刚烷甲基酮的合成

改进了沙格列汀中间体3-羟基-1-金刚烷甲基酮（1）的合成路线。以金刚烷甲酸（2）为起始原料,经二氯亚砜酰氯化后与N-氯代琥珀酰亚胺（NCS)反应制得3-氯-1-金刚烷甲酰氯（3）; 3依次经取代,脱羧和与碱反应合成1,其结构经¹H NMR, IR和MS(ESI)确证。采用星点设计-效应面法对1合成条件进行了优化。结果表明:在最佳反应条件[2 28 mmol, n(NCS)/n(2)/n(AIBN)=1/0.83/0.65,于65 ℃反应8 h]下,1收率70%。     

新型含氨基酸官能团的香豆素衍生物的合成

以L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和组氨酸为原料,在Me₃SiCl-MeOH(Ⅲ)体系中反应合成了相应的甲酯盐酸盐（2a~2d）;以7-羟基香豆素为原料,经两步反应制得7-(乙酸氧基)香豆素（6）; 6与3a经酰胺化反应合成了一种新型的香豆素衍生物--N-乙酰基-(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和FT-IR表征。     

巴氟替尼中间体( R)-3-二甲氨基吡咯烷的合成

(R)-3二甲氨基吡咯烷是合成药物巴氟替尼的关键手性中间体。本文以L-苹果酸为起始原料,经过环化、还原、过磺酰化、脱保护等反应合成了(R)-3-二甲氨基吡咯烷,总收率31.45%,其结构经¹ H NMR, ¹³C NMR和IR确证。并对关键中间体的合成条件进行了优化。     

O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚的合成

以对氨基苯酚（1）为原料,经氨基的羟乙基化、酚羟基的苄基保护、氯代、脱保护制得N,N-二 (2-氯乙基) -对氨基苯酚（5）;在碳酸铯作用下,5与溴丙炔经O-烷基化反应合成了新化合物--O-炔丙基-N, N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS表征。     

(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备及晶体结构

以L-脯氨酸和氯乙酰氯为原料合成维格列汀的重要中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(1)。甲醇体系室温挥发14 d培养得到1的无色透明块状晶体，通过单晶X-射线衍射技术对其进行结构解析。结果表明1晶胞属于正交晶系，P2₁2₁2₁空间群，分子式为C₇H₁₀NO₃Cl，相对分子质量为191.61 g/mol，立体构型和预测构型一致，确证了1的空间结构。      

拉罗替尼的合成工艺优化

以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-3-硝基吡唑并［1,5-a］嘧啶为起始原料,经胺化,还原,再与氯甲酸苯酯酰化,最后与(S)-3-羟基吡咯烷反应成盐后得到拉罗替尼,总收率为73.34%。其结构经¹H NMR、IR及ESI-MS 确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。      

4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉的合成

以邻氨基苯甲酰胺为原料,经酰化、环合和氯代反应合成了4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉,总收率49.6%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和ESI-MS确证。