光学无创血糖浓度检测方法的研究进展

连续监测血糖浓度是控制糖尿病及其并发症的前提,无创伤性血糖浓度检测方法备受关注。近几十年来,随着测量精度的不断提高,基于光学的无创伤性血糖浓度检测方法呈现出巨大发展潜力,有望在未来实现临床应用。本文详细介绍了偏振光旋光法、光学相干断层成像法、红外光谱法等主流光学无创血糖检测方法,重点对其基本原理、测量优势、测量精度、存在问题与可能解决方法等进行了综述和分析,对比发现红外光谱法在测量精度方面具有明显优势。最后指出未来还需从提高仪器信噪比、消除背景干扰以及建立更加普适的校正模型等方面展开研究。     

基于红外ATR光谱的组织液中葡萄糖信息检测方法研究

通过测量组织液中的葡萄糖浓度获得血糖信息是目前实现血糖连续检测的主要方法,中红外ATR光谱法在分析葡萄糖等生物小分子成分信息方面具有显著优势,但是如何利用中红外ATR光谱法检测皮下组织液中的葡萄糖信息仍是尚未解决的问题。在对中红外穿透深度理论分析的基础上开展了自然状态和渗透状态下人体皮下组织液葡萄糖的中红外ATR光谱检测实验。首先探究将中红外光直接入射到人体皮肤表层上,采集自然状态下人体手指皮下组织液葡萄糖的ATR光谱数据,讨论中红外直接穿透皮下组织获得葡萄糖信息的可行性;在此基础上,通过采用低频超声和真空负压的方法促进组织液渗透到皮肤表层,采集其中红外ATR光谱进而分析和判断是否含有葡萄糖特异信息。由于二维相关光谱技术在红外光谱等光谱研究领域分析分子间反应和物质的吸收峰信息来源时有很高的分辨率和很好的适用性,利用二维相关光谱技术分别分析皮肤表层在自然状态和渗透状态的实验条件皮下组织体中葡萄糖信息。实验结果表明：中红外ATR光谱法无法直接应用于皮下组织液的葡萄糖浓度检测,利用物理或化学的方法促进组织液渗透到皮肤表层,是实现中红外ATR光谱法检测皮下组织液中葡萄糖的一个发展方向。     

基于二维相关中红外光谱技术的无创血糖检测特异性研究

葡萄糖的特异性是实现血糖浓度检测的前提,也是论证一种血糖检测方法可行性的基础。二维相关光谱技术以其高分辨率和便捷的时序规则(Noda规则)两大优势被广泛地应用在分子间(内)反应、物质相变以及物质信息提取等研究领域。旨在应用二维相关光谱技术验证中红外光谱法无创血糖检测技术的葡萄糖特异性,首先通过分析各种离体溶液样本的二维相关光谱证明方法的理论可行性,然后开展了人体手指的中红外ATR光谱采集实验,参考OGTT方法调节实验过程中人体的血糖水平,并运用二维相关光谱技术验证所得人体光谱中的葡萄糖特征信息,从而论证中红外光谱无创血糖检测技术的可行性。     

近红外无创血糖检测系统信号提取能力的验证

近红外无创血糖检测技术的精度目前仍达不到临床应用的需求,主要的原因为:一方面人体血糖信号微弱,并且血液中一些组分的近红外吸收谱带与葡萄糖的吸收谱带存在重叠,为了从光谱中解析葡萄糖浓度信息,通常会采用如偏最小二乘(PLS)等多变量回归的方法。另一方面,在实际测量中,必然会存在光源漂移、测量条件变化等背景干扰,这些背景干扰对测量造成的影响往往大于血糖浓度变化引起的光谱响应,因此在建立血糖预测模型之前必须对这些背景干扰进行有效地控制与消除,否则使用多变量回归方法所建立的血糖预测模型中很可能存在伪相关。因此为了更好地实现无创血糖检测,测量系统本身必须具备很高的血糖检测能力,并且在控制测量条件尽可能稳定的前提下,采用合适的数据处理方法去除绝大部分的背景干扰。为此,对自行研发的无创血糖检测系统的血糖检测能力进行了评估,证明了本系统能够达到较高的测量精度;对三名健康的受试者开展了口服糖耐量试验(OGTT)以及口服水耐量试验(OWTT),对比了本系统在两个不同光源-探测器距离下测得的OGTT与OWTT的光谱数据,发现在两个光源-探测器距离下OGTT吸光度变化量的方差值都大于OWTT,但由于受到背景干扰的影响,三名受试者的吸光度变化量的方差值随波长的分布特点存在较大的差异;对两个光源-探测器距离下的光谱数据进行差分处理,对比分析OGTT与OWTT的差分光谱数据,结果表明OGTT差分吸光度变化量的方差值远大于OWTT,且三名受试者的差分吸光度变化量的方差值随波长分布特性与葡萄糖溶液的吸收特性基本一致,证明使用自行研发的无创血糖检测系统配合差分处理方法,能够有效去除背景干扰,提取血糖浓度信息。     

利用外接CO_2激光源的中红外ATR光谱仪原位无创探测人体血糖浓度

糖尿病是一种严重威胁人类健康的疾病,取血检测人体血糖浓度造成病患痛苦甚至感染。因此人体血糖浓度的无创检测技术在糖尿病的临床诊断、监测和治疗上具有重要的意义,也是一个具有挑战性的热点研究课题。在目前报道的各种测试方法中,中红外光谱测试技术受到了广泛重视。利用常规光源的中红外ATR光谱仪进行无创血糖检测时,由于探测光在人体组织中穿透深度低,难以到达含有体液的间质层乃至含有血液信息的真皮层,结果导致测试数据与人体实际血糖浓度的相关性差,限制了临床应用。考虑到高强、高纯的中红外激光在人体组织中具有较深的穿透深度,且CO2激光器的1 035cm-1的发射光非常接近葡萄糖在1 029cm-1处的基频特征吸收峰,因此本文使用外接CO2激光器作为中红外ATR光谱仪的自定义外接光源,组装了新型中红外测试系统。利用此设备,测试了人手指在1 035cm-1激光辐照下的吸光度,同时利用普通光源扫描了人手指的中红外吸收光谱,记录其在1 492cm-1的吸光度。利用常规医学方法测定了人体实际血糖值。结果显示,人手指处受1 035cm-1激光辐照的吸光度与常规光源的红外光谱中1 492cm-1处吸光度的相对强度与人体血糖浓度同步改变,两波数处吸光度的比值与人体实际血糖浓度具有一定的正相关性(R=0.812 5)。测量结果可作为人体血糖值的一个新型指标,显示了外接CO2激光源的中红外ATR光谱仪在无创探测人体血糖浓度方面的临床诊断潜力。     

双光路测量结合净信号处理方法在葡萄糖浓度定量分析中的应用

在近红外无创血糖测量中,由于人体血糖浓度变化引起的光强变化非常小,光谱易受到测量仪器以及被测对象自身生理变化的影响。背景变化的影响在测量过程中是无法消除的,只能通过有效的方法来降低这种变化带来的影响,其中选择光学性质与待测物相似,通过扣除相似参考物的光谱来修正该影响是目前常用的手段之一。为减小背景变化对光谱信号的干扰,准确地提取葡萄糖的特异性信号,提出了一种双光路测量结合净信号(NAS)处理的参考测量方法,采用双光路双检测器系统同步测量参考物和被测样品的光谱,然后基于参考物的光谱构建噪声空间计算样品光谱中的葡萄糖的净信号,并在纯吸收和强散射介质中开展了葡萄糖的建模实验,最后,结合二维相关光谱(2DCOS)分析技术和偏最小二乘回归(PLSR)模型对该方法的有效性进行了评价。二维相关分析的结果表明,与直接扣除参考背景的方式相比,净信号处理能突出葡萄糖的特异信号;而PLSR模型的预测结果表明,双光路的效果要优于单光路扣除背景光谱,糖在水溶液和20%-Intralipid溶液中的预测均方根误差(RMSEP)分别降低了35.25%和37.95%;而双光路结合净信号处理后,两种溶液的预测精度又分别提高了26.11%和14.84%。这表明,双光路测量和净信号分析相结合的方法能更有效地提取葡萄糖的特征信息,提高模型的预测精度,从而为无创血糖检测的实现提供更多可能。     

中红外无创血糖研究进展并论角质层影响

在介绍中红外无创血糖研究进展的基础上,实验探讨了组织液渗透到手指皮肤表面时,角质层对血糖测量的影响.加入角质层干扰信息前,用偏最小二乘法(PLSR)建立了模拟组织液中葡萄糖定标模型,其内部交叉验证均方差(RMSECV)为9.6 mg/dL;加入三个志愿者手指皮肤吸收的干扰信息后,所得三个模型的RMSECV分别为17.4...     

近红外光谱无创血糖测量中背景扣除方法的研究

在近红外光谱人体血糖无创检测中,由于葡萄糖在体内含量非常低,而光谱中的噪声组成复杂且变化幅度大,从而导致测量的信噪比较低。背景扣除是提高测量信噪比的有效预处理手段之一。文章首先对常用的背景扣除方法进行了理论推导,并进一步考虑不同样品在测量过程中存在的样品本身特性变化,提出了相近背景扣除的方法,即选择与样品的光学特性变化相似的样品作为背景,能更有效地消除样品特性变化和仪器漂移的影响。并在纯吸收和散射介质中分别加入葡萄糖进行实验验证。结果表明,在血浆溶液和Intralipid-2%溶液的葡萄糖实验中,选用与样品特性更接近的样品作为背景时,葡萄糖浓度的预测精度分别提高了25.9%和40.1%。     

无创血糖近浮动基准参考测量方法的仿体实验验证

在近红外无创血糖测量中,由葡萄糖引起的信号变化十分微弱,极易受到人体背景、测量仪器、周围环境等变化的影响,限制了无创血糖检测的精度。针对这个问题,提出应用浮动基准位置理论进行背景变异的校正。但是由于个体的差异性与人体环境的复杂多变性,浮动基准位置会因人而异。通过对人体手掌三层皮肤模型进行蒙特卡洛模拟,发现其在1 000～1 700 nm近红外波段的浮动基准位置基本处于距光源径向距离2 mm附近。为了提高浮动基准位置理论在不同人体之间的适用性,提出了一种近浮动基准参考测量方法,即以径向距离2 mm处作为参考位置进行背景干扰的修正,并通过仿体实验验证其效果。选取与人体手掌皮肤模型的浮动基准位置较为接近的2%和3%浓度的Intralipid仿体溶液进行实验。实验结果表明近浮动基准修正法可以消减光源漂移对测量结果的影响,提高数据的重复性和稳定性;同时通过对不同葡萄糖含量的2%和3%浓度的Intralipid溶液进行多次漫反射信号采集并建立葡萄糖浓度预测模型,发现修正后的回归模型的预测均方根误差(RMSEP)分别降低了38.51%~79.98%和29.72%~52.22%,说明该方法能够比较有效地消除两个测量位置处共同的背景干扰,提高校正模型的预测精度。仿体实验验证的结果,为下一步近浮动基准参考测量方法的在体测量提供了有力的支撑。     

基于浮动基准法的无创血糖检测实验应用研究

近红外无创血糖浓度测量面临着信号微弱、仪器信噪比低、血液中其他成分干扰以及人体生理环境不断变化等因素影响,致使血糖信号难以辨识这一难题。浮动基准法针对葡萄糖浓度变化对吸收和散射效应的影响,选择吸收效应和散射效应相互抵消的位置获得基准光谱,在吸收和散射效应引起最大综合影响的位置获得测量光谱,并采用基准光谱对测量光谱进行修正,从而消减样品背景状态变化以及仪器噪声、漂移等干扰。通过应用实验评估浮动基准法对提高模型预测精度和稳定性的有效性。通过对处理前后的预测结果进行比较分析得出:应用浮动基准法数据处理之后,交互验证均方根误差(RMSEP)最大改进比率34.7%,实验结果表明浮动基准法能够有效消减样品自身状态变化以及仪器噪声、漂移等干扰因素的影响,较大幅度地提高了模型的预测性能和稳定性,以期突破无创血糖浓度测量的障碍。     

二维相关光谱分析在无创血糖检测特异性研究中的应用

主要利用二维相关光谱分析方法考察了血液中主要成分、测量过程中的系统漂移等因素对近红外光谱中的葡萄糖分子特异性的影响。首先测量了葡萄糖水溶液的近红外透射光谱,以葡萄糖浓度为外扰,计算二维相关同步谱及异步谱,通过对比分析确定了葡萄糖在合频和倍频区域的特征吸收峰位置。当葡萄糖水溶液中加入少量白蛋白后,其二维相关谱中葡萄糖的一级倍频吸收峰(1 590 nm)和二级倍频吸收峰(1 195 nm)出现了不同源的现象,表明白蛋白可能破坏了葡萄糖的特异性;进一步开展了人体口服葡萄糖耐量实验,测量了手掌部位的漫反射光谱,其二维相关谱中葡萄糖的同源性吸收也遭到破坏。另外,由于葡萄糖浓度变化引起的光谱变异信息较小,很容易被系统漂移掩盖,一般需要进行背景修正。在葡萄糖水溶液的透射实验和人体漫反射实验中,分别引入纯水样本和5%标准漫反射板作为参考,以时间为扰动的二维相关光谱分析的结果表明,经过参考样本的背景校正后,系统漂移在二维同步切线谱中引起的谱峰偏移变小,葡萄糖的特征吸收被增强。因此,在近红外光谱无创血糖检测中,应尽量避开与葡萄糖特征吸收不同源的波段,并有必要采取一定的参考测量方法以提高检测的特异性。     

中红外光谱法在无创血糖检测技术中的应用

构建了中红外无创血糖检测的实验方案，利用傅里叶红外光谱仪对葡萄糖溶液及手指进行了中红外光谱检测并进行分析，得到葡萄糖的中红外特征吸收峰在1000cm^-1附近，证实了中红外光谱在无创血糖检测中的可实现性，选择激光器和光导探测器进行特征峰处的光电检测实验，并得到了有效信号。     

迭代最小二乘法气体光谱自动水汽差减算法

傅里叶红外光谱法具有测量速度快、信噪比高、检测范围广等优势,在针对污染源废气排放的快速检测及长时间在线监测中具有巨大的发展潜力。水汽是红外光谱污染气体检测中的主要干扰物,影响NO_X,SO₂等重要污染物的检测,差减水汽背景谱消除光谱中水汽干扰可提高这些污染物的检测精度,具有重要意义。气体光谱中水汽吸收峰由于受到水分子团簇、仪器线型函数等影响,通过数值方法对其计算的误差较大;为此,水汽背景谱一般需采用同一台光谱仪实测获得。主要有两种方法： 第一种是通过反复调节水汽/氮气混合气中的水汽浓度,使水汽背景谱中的水汽吸收峰与污染气体光谱中水汽吸收峰相同,此方法耗时较长,且受环境条件制约很难在现场检测中使用;第二种方法是预先测量不同浓度的水汽光谱,在检测污染气体时选取两幅与污染气体光谱中水汽吸收峰最为接近且将其夹在中间的水汽光谱作为参考谱,使用这两幅参考谱线性拟合与污染气体光谱中水汽吸收峰相同的水汽背景谱,此方法可获得高度近似的水汽背景谱,但当前缺乏相关自动算法妨碍了其在快速自动消除水汽干扰方面的应用。为此,提出一种选取水汽参考谱及拟合水汽背景谱的自动算法,用于自动差减消除水汽干扰。在参考谱选取中,使用污染气体光谱依次减去浓度由低至高的水汽光谱,依据差减后光谱中水汽吸收峰所在波数的吸光度正负性来选取参考谱。在水汽背景谱计算中,基于迭代最小二乘法逐步剔除光谱中受污染物吸收峰干扰的波数,采用剩余波数上的数据拟合水汽背景谱,使其与污染气体光谱中水汽吸收峰相一致。使用水汽背景谱对污染气体光谱进行差减即可消除污染气体光谱中的水汽干扰。对含有NO₂的污染气体光谱进行了差减消除水汽干扰实验,结果表明所提出的自动算法可快速准确消除水汽干扰;NO₂在消除水汽干扰后可由其位于1 629 cm-1的强吸收峰检测,相比消除水汽干扰前使用不受水汽干扰的位于2 917 cm-1的弱吸收峰检测,其检出限得到了大幅提高。     

净信号预处理结合径向基偏最小二乘回归在血糖无创检测中的应用

为了提高人体血糖近红外光谱定量分析模型的预测精度,结合净信号预处理(NAP)算法和径向基偏最小二乘(RBFPLS)回归建立了一种适合于人体血糖测量的非线性建模方法NAP-RBFPLS。本文首先利用NAP对近红外光谱进行预处理来有效地提取原始光谱中仅与葡萄糖信号相关的光谱信息,从而有效地减弱了人体血液中水、白蛋白、血红蛋白、脂肪等成分的吸收干扰以及人体体温的变化、测量仪器本身的漂移、测量环境的变化和测量条件的变化引起的干扰因素与血糖变化的偶然相关问题;然后把净信号预处理后的近红外光谱数据通过RBFPLS建立了非线性定量分析模型来解决由于人体强散射引起的血糖浓度与近红外光谱之间的非线性关系,并与偏最小二乘(PLS)、基于净信号预处理的偏最小二乘(NAP-PLS)和RBFPLS这三种建模方法建立的定量分析模型进行了对比分析。实验结果表明,这两种方法相结合建立的非线性校正模型对预测集的预测精度有了很大的提高,这将对人体血糖浓度无创检测技术的研究具有实际应用价值。     

基于有效衰减系数直接测量的人体光谱特征分析

在活体成分无创测量中,人体组织的漫射光谱之间存在千差万别,即使同一组织的光谱也时刻发生着变化,这是影响活体组织成分测量精度的重要原因。通过漫射光谱实时监测组织的光学特性非常重要。由于漫射光的吸光度光谱沿光源-探测器距离不再呈现线性变化,不同距离下的测量结果不易相互借鉴,因此不宜采用单一距离的漫反射光测量方式。采用双光源-探测器距离的测量方式,通过差分测量获得了组织有效衰减系数,其与测量距离无关,是反映组织吸收、散射的综合光学参数。实验系统采用中心光纤入射,距中心0.6和2.0 mm的两个环状分布的光纤束接收漫反射光,并据此推测出被测组织的有效衰减系数。通过实时监测组织的有效衰减系数,可以监测组织的状态与成分变化信息。采用Intralipid脂肪乳作为组织仿体,考察了其中的葡萄糖浓度、血红蛋白浓度、颗粒密度、温度四个因素变化时在1 000~1 300 nm波段的有效衰减系数光谱,比较了它们的光谱特征。结果表明,有效衰减系数的光谱形状主要由介质的吸收变化决定。其中血红蛋白的有效衰减系数光谱显示出其在1 000~1 200 nm波段吸收显著,1 200~1 300 nm吸收减弱,这与血红蛋白的吸收特征一致;温度的光谱显示出与温度对水吸收光谱影响的光谱形状一致; 葡萄糖与颗粒密度引起的有效衰减系数光谱相似,原因在1 000~1 300 nm波段葡萄糖吸收较弱,其主要影响介质散射特性。最后测量了不同人体的手指、手掌、手背、手臂外侧、手臂内侧的有效衰减系数光谱,比较了部位差异和个体差异。从人体光谱差异上很明显地看到了血红蛋白、散射特性不同引起的光谱差异。综上,提出的有效衰减系数光谱测量方法特别适用于活体组织的成分测量,为实时监测组织的散射、吸收变化提供了一条新途径。     

近红外光谱无创血糖检测中有效信号提取方法的研究

糖尿病严重危害人类健康,无创血糖检测是医患双方的期望。人体生理背景成分复杂、易变,各种组织信息混杂,导致直接测量人体的近红外光谱很难真实反映血液中血糖浓度变化信息。提出血流容积差光谱相减法,即利用血流容积一直在变而人体组织背景和血液成分含量短时间不变的事实,通过相似背景扣除,有效消除人体组织背景干扰,获得反映血液成分信息的有效光谱信号。为验证方法的有效性,自行研制相关实验系统,获得系统噪声好于20 μAU,并在波长1 250 nm处取得信噪比为20 000∶1的有效光谱信号,阐明现有条件下血流容积差光谱相减法在近红外无创血糖检验临床应用的可行性和优势。     

中红外无创血糖测量中光程变化对PLSR模型的影响研究

在测量人体皮肤中红外光谱的过程中,皮肤与ATR晶体之间的接触面积很难保持一致,导致倏逝波与人体皮肤的作用光程会产生差异。以光程变化信息与葡萄糖浓度信息之间的相关性为基础,建立了两个分析葡萄糖含量的偏最小二乘回归(PLSR)模型,RMSECV分别为31.3和4.52mg.dL-1;RMSEP分别为30.3和98.7mg.dL-1。结果表明,当光程变化信息与葡萄糖浓度信息之间偶然相关时,所建PLSR模型的预测精度与稳健性会受到不同程度的影响,随着二者之间相关性的增强,最优模型对葡萄糖信息的识别能力越来越弱。为提高中红外无创血糖测量分析结果的可靠性,避免获得伪优定标模型提供了实验依据。     

基于蒙特卡罗模拟的无创生化检测最佳探测距离的研究

人体内各种血液生化成分含量的变化是评价健康状况的重要信息。人体皮肤中,血糖、胆固醇等生化成分主要存在于真皮层的血液中,本文通过研究最佳的探测距离,提高真皮层的近红外光谱信号强度,排除表皮层、皮下组织产生的干扰。首先,通过对人体皮肤的组织结构进行分析,计算得到了皮肤各层的组织光学特性参数,以葡萄糖在合频波段吸收峰2 270 nm处的组织光学参数为例建立了皮肤的蒙特卡罗模型;然后,利用蒙特卡罗方法模拟了光在皮肤中的传输规律,得到了平均路径长度、平均探测深度以及各层吸收光子能量比例随入射角度、探测距离的变化情况。结果表明,光子以小于45°角入射时,可以忽略入射角度对光子传输路径的影响。探测距离为1 mm时,真皮层吸收光子能量所占比例最大,同时又能保证探测器接收到较多的能量。本文确定1 mm作为最佳的探测距离,可以有效降低皮肤中其他组织的干扰,获取真皮层中血液的光谱信息,有利于生化成分的近红外无创检测,为后续实验奠定理论基础。     

无创人体血糖检测光学方法的研究现状与发展

糖尿病威胁着人类健康,血糖有创检测的弊端使无创检测方法成为糖尿病患者的迫切需求,无创血糖检测也因此成为国内外学术界研究的热点。但到目前为止还没有一种无创检测仪器有足够的精度能够应用于临床。文章中介绍了研究较多的光声光谱法、拉曼光谱法、荧光法、偏振光旋光法、光学相干层析成像法,近红外光谱法等光学光谱检测方法的原理、方法、特点以及当前国内外研究现状和进展。从中分析了限制血糖浓度无创检测应用于临床的技术难点问题及未来的研究方向,指出动态光谱方法是无创血糖测量中最有应用前景方法之一。     

红外光谱法在癌症早期诊断中的应用

傅里叶红外光谱法可用于细胞和组织等复杂体系的研究，本文主要综述了近年来傅里叶变换红外光谱法在癌症早期诊断中的应用探索。