人工硒酶设计新策略

作为人体内重要的抗氧化酶,谷胱甘肽过氧化物酶受到人们越来越多的关注.为探索其催化机制,并开发极具潜力的抗氧化药物,国际上广泛开展了人工模拟谷胱甘肽过氧化物酶的研究工作.基于化学、生物学、超分子科学以及纳米科学及其深度交叉,人们研究构建了从小分子到大分子,再到纳米等不同结构的谷胱甘肽过氧化物酶模拟物.本文主要综述本研究组和其他研究组基于以大分子为骨架设计人工谷胱甘肽过氧化物酶的研究思路和策略.研究体系包括合成的大分子硒酶模型、自组装大分子硒酶模型和生物大分子硒酶模型等.     

糖簇分子和糖树状分子的合成进展

糖簇分子和糖树状分子是为了模拟天然存在的“多价效应”而发展起来的一类糖缀合物 .从糖簇分子和糖树状分子的骨架结构特点出发 ,综述了近几年来多价糖簇分子和糖树状分子的各种合成方法及其特点     

内质网荧光探针研究进展

内质网作为亚细胞器在哺乳细胞生命活动中发挥重要作用.将内质网可视化,进一步检测其活性物质、微环境及生理过程,对于疾病的诊治具有重要的指导价值.近年来,内质网靶向荧光探针的设计与合成受到了越来越多的关注.当前已报道的内质网靶向荧光探针涵盖了单纯内质网成像、金属离子、小分子物质、大分子物质、微环境等.总结并介绍了近期报道的内质网靶向荧光探针的设计与合成工作,分析了内质网荧光探针在研究细胞生理过程中的应用,并展望了内质网靶向荧光探针的发展趋势.     

无机小分子与细胞中生物大分子的相互作用

细胞是生命体的基本组成单元,是一个复杂的、能真实反映生物体系的活体.以细胞为研究对象,开展无机小分子与大分子相互作用的研究,有可能真正理解生命过程中一些问题的化学本质.无机小分子与细胞生物大分子相互作用的研究内容非常丰富,目前应着重研究那些对人类有严重威胁的一些疾病如糖尿病、心血管病、肿瘤、神经退行性病变等有关的细胞无机化学中无机小分子与生物大分子相互作用的问题.这对于了解生物大分子的结构、功能,对于疾病预防和治疗,了解小分子对生命过程的调控机制,对于药物作用新靶点的发现、药物的分子设计、作用机理和药物的研究与开发,均具有十分重要的科学意义和应用价值.论文还就开展无机小分子与细胞中生物大分子的相互作用研究的目标和内容提出了具体的建议.     

我国化学生物学研究新进展

作为化学领域的一门新兴二级学科,化学生物学已经成为具有举足轻重作用的交叉研究领域,是推动未来生命和化学学科发展的重要动力。近年来,我国的化学生物学研究正在以前所未有的速度蓬勃发展,在基础建设、人才培养、研究经费支持等方面都有了长足的进步。尤其是以国家自然科学基金委"基于化学小分子探针的信号转导过程研究"重大研究计划为依托,我国的化学生物学工作者以小分子探针为工具,充分发挥化学与生命科学等多学科综合交叉的优势,对细胞信号转导中的重要分子事件和机理进行了深入的探索,在一些前沿方向上取得了突出的成绩,相关研究结果多次发表在顶级的国际期刊上。本文对近两年来我国化学生物学领域取得的突出进展加以归纳和介绍:(1)基于小分子化合物及探针的研究。利用有机化学手段,通过设计合成一系列多样化的小分子化合物,以这些探针为工具深入开展了细胞生理、病理活动的调控机制、细胞关键信号转导通路及重要靶标、抑制剂和标记物的发现、基于金属催化剂的活细胞生物分子激活等方面的研究;(2)以化学生物学技术为手段,着重发展了针对蛋白质、核酸和糖等生物大分子的合成、特异标记与操纵方法,用以揭示这些生物大分子所参与的生命活动的调控机制;(3)采用信号传导过程研究与靶标发现相结合,以实现"从功能基因到药物"的药物研发模式,发展了药物靶标功能确证与化合物筛选的联合研究策略;(4)以化学分析为手段,发展了在分子水平、细胞水平或活体动物水平上,获取生物学信息的新方法和新技术。这些研究成果极大地推动了我国化学生物学的进步。共引用63篇参考文献。     

《新药化学全合成路线手册》

正杨军、郭俐聪、郑学家编著本书归纳综述了新药的化学合成路线。覆盖范围为近5年美国FDA批准上市的新分子实体药共109个。针对每一个药物给出了药物简介,药物化学结构,产品上市信息,药品专利保护和市场独占权保护信息,化学全合成路线和参考文献等。合成路线大多是目前制药工业中正在使用的化学合成工艺,有较高的实用性和学术价值。对参与反应的起始原料、中间体、反应产物都有详细的化学结构。每一步化学合成反应都有重要的化学试剂、催化剂、所使用的溶剂、合成反     

氟在药物设计与开发中的应用

含氟化合物在近年来上市药物中占据相当比重.药物化学家越来越认识到,在有机化合物中选择性地引入氟原子或含氟基团,可对其生物效应带来微妙的变化.本文从电子效应、代谢阻碍效应、亲脂性效应和立体效应4个方面对氟在药物设计与开发中的应用进行了综述.     

靶向葡萄糖转运蛋白(GLUTs)抗癌药物的开发

基于肿瘤细胞与正常细胞葡萄糖代谢差异的肿瘤沃伯格效应,是目前新型靶向抗肿瘤药物开发的研究热点之一。本文以沃伯格效应的代谢特征和特异性生物标识物为出发点,从靶向葡萄糖转运蛋白(GLUTs)生物靶点和利用肿瘤葡萄糖代谢亢进的生物特征这两个层面,综述了具有代表性的GLUTs抑制剂以及GLUTs靶向型糖偶联抗肿瘤药物的研发现状,讨论并解析通过靶向沃伯格效应开发抗肿瘤药物的设计思路、实施策略与推广前景。     

光/电化学驱动螺环化合物的合成研究进展

螺环作为一种重要的有机分子骨架,在有机化学、药物化学、材料科学等领域中广泛存在.由于螺环骨架具有较大的三维空间结构,满足药物设计中对构象刚性的需求,因此开发高效的螺环化合物的合成方法尤为重要.近年来,光催化和电催化作为绿色、高效的合成手段,为螺环化合物的合成注入了新的潜力.主要按螺[4.5]类骨架、螺[5.5]类骨架、螺[2.3]类骨架以及螺吲哚类骨架的构建进行了分类,并从光催化和电催化合成两个方面对螺环化合物的构建进行了综述.     

肝靶向性聚天冬酰胺磁共振成像造影剂

用吡哆胺(PM)作为肝靶向基团,先与DTPA双N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(SuO-DTPA-OSu)反应生成含一个吡哆胺的DTPA单N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(SuO-DTPA-PM),再分别与α,β-聚(2-羟乙基)-L-天冬酰胺和α,β-聚(2-胺乙基)-L-天冬酰胺反应,合成了2类肝靶向性大分子配体,并制备了它们的Gd(Ⅲ)配合物.对所合成的大分子配体以及钆配合物进行了表征.测试了配合物的弛豫率.初步测试大分子载体PHEA和PAEA及其钆配合物的细胞毒性.研究了大分子配体在小白鼠体内分布和大分子钆配合物对大白鼠肝脏造影成像性能.结果表明,与临床广泛应用的小分子磁共振成像造影剂Gd-DTPA相比,以上2类大分子造影剂的弛豫率有明显的提高,并且具有较好的肝靶向性和肝脏成像对比度及清晰度.     

小分子荧光探针在绿色农药开发中的应用

小分子荧光探针以其灵敏度高、特异性强、稳定性好、操作便捷和成本低等特点在生命科学、医药化学和环境科学等领域得到了广泛的应用。在农药化学领域,小分子荧光探针常被用作农药残留及重金属污染的检测手段。近年来随着全球开发绿色农药战略需求的不断增强,作为靶向型药物设计和高通量筛选的重要分子工具,荧光探针在绿色农药新产品研发领域的应用不断普及和深化。本文从探针分子的化学设计、靶点识别及药物筛选的角度出发,围绕不同类型的绿色农药重要生物靶点,综述了小分子荧光探针在绿色农药开发领域的研究现状,并对其未来的发展趋势和应用前景进行了展望。     

“精准医疗”背景下的分子靶向药物研究——精准药物设计策略浅析

如何实现对肿瘤、病毒感染等严重危害人类健康的疾病的精准治疗是当前医学界的难题和研究热点。随着"精准医疗"计划的启动,当代药物设计也随之进入"精准"靶向药物分子设计时代。基于靶标结构的合理药物设计及特异性的药物递送系统是当代精准药物设计的重要方面。靶标-配体精准相互作用为基于靶标的合理药物设计奠定了理论基础;精准"制导"化学合成方法学的研究为药物合成提供了强有力的工具;灵敏、准确分子探针的研究为当代化学生物学及发现特异性的药物递送系统提供有效的辅助手段。本文从以上几方面,从药物化学的视角综述了"精准医疗"背景下的分子靶向诊疗药物研究。     

微波促进的点击化学

自2001年Sharpless等提出点击化学概念以来,Cu(I)催化的炔与叠氮之间的1,3-偶极环加成反应(Cue-AAC)已经成为点击化学最成功的范例.Cue-AAC反应由于其良好的立体选择性、模块性以及官能团耐受性等特点迅速成为许多研究领域,例如药物化学、材料科学等领域中的有力工具.同时,微波加热作为一种高效、绿色合成技术已越来越受到人们的重视,相对于传统加热方式,它能大幅缩短反应时间,提高产率和纯度.综述了近十年来利用微波加热与点击化学相结合的策略在合成生物大分子及小分子化合物库中的应用,并对其发展前景作了展望.     

亚砜化合物的生物活性研究和不对称合成进展

亚砜类化合物在有机合成和药物化学中有着广泛的应用,手性亚砜作为助剂、配体、催化剂和合成子的用途已得到充分证明,亚砜类化合物的亚磺酰基团也可作为药效团、羰基生物等排体或药物分子修饰基团应用于药物设计和药物开发之中.综述了具有生物活性的亚砜类化合物的结构骨架以及相应的作用机制,并总结了近十年来通过构建硫立体中心制备手性亚砜类化合物的新方法和新进展,具体到廉价金属铁络合物、多金属氧酸盐、有机小分子、生物酶和电化学催化的硫醚不对称氧化反应,以及基于次磺酸阴离子中间体的手性亚砜合成策略和最近涌现的新策略,其中也包括作者最近在手性亚砜合成领域取得一些研究成果.     

核蛋白的生物功能及核肽的合成和应用

核蛋白或核肽是一类其侧链羟基通过磷酸二酯键连接到DNA 或RNA 的3′或5′端的天然生物大分子, 具有广泛的生物学效应, 包括DNA 及RNA 的复制、DNA 的转录、插入、缺失和重组等。核肽也指合成的核蛋白结合位点的片断, 作为一种新的工具既可用于研究核蛋白产生生物效应的机理, 又为开发新一类抗病毒、抗肿瘤药物开辟了道路。     

小分子GPR40激动剂作为抗Ⅱ型糖尿病候选药物的研究进展

目前治疗Ⅱ型糖尿病的主要手段依然是口服或注射降糖药物以达到控制血糖的目的.虽然已有针对不同靶点开发的多种抗Ⅱ型糖尿病药物上市,但是鉴于糖尿病治疗药物长期服用的高安全性要求以及庞大的患病人群,研发新型安全有效的抗糖尿病药物仍然是当今药物化学研究的热点.GPR40是G-蛋白偶联受体家族中的一员,激动后可以诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌.因为仅在血糖浓度过高时,GPR40激动剂才能促进胰岛素分泌,所以针对该靶点开发降糖药物将极大地降低目前抗糖尿病药物低血糖副作用的风险.因此,GPR40已成为抗Ⅱ型糖尿病药物研发的前沿和热门靶点,本文将围绕小分子GPR40激动剂的药效团模型,即必需的苯丙酸核心骨架及其疏水末端和连接链的结构改造,对近年来各大制药公司及研究机构报道的小分子GPR40激动剂的研发进展进行总结评述.     

多环型Xanthone类天然产物的合成研究进展

多环型xanthone类天然产物是一类具有高度氧化态和六环骨架结构的天然产物.目前分离得到的此类化合物主要来源于放线菌.由于这类化合物具有结构特独、广泛的抗细菌活性、一定程度的抗真菌活性以及良好的抗肿瘤活性,吸引了大量有机合成和药物化学等领域学者的关注.近十年来,相关的生物和化学合成以及药物化学研究报道明显增多,主要总结了多环型xanthone类天然产物的合成研究进展.     

高分子免疫佐剂材料

佐剂是一种添加到疫苗中,使疫苗能够非特异性地增强机体对抗原的特异性免疫应答的物质,是疫苗和免疫治疗的重要组分.为了解决当前市场上小分子和生物制剂佐剂靶向性差、系统暴露度高、生物毒性强等问题,具有免疫刺激活性和生物安全性的高分子材料正在成为免疫佐剂领域的研究热点.在本专论中,我们回顾了近年来发现的具有免疫刺激活性的天然来源或人工合成的高分子佐剂材料,并介绍了用来担载或键合小分子佐剂的高分子材料.提出了“高分子免疫佐剂材料”这一概念,并指出,高分子免疫佐剂材料不仅能够本身作为模式识别受体激动剂而激活免疫系统,具有相比于小分子佐剂更加安全可控的优势,并且可以与小分子佐剂以物理包埋或化学键合的方式相结合,控制抗原和小分子佐剂的体内传输与释放行为,进而增强免疫系统的响应.希望通过本专论的讨论,可以进一步明确对高分子免疫佐剂材料的理解,推动疫苗与免疫治疗这一新兴技术领域的发展.     

树枝状大分子液晶的分子设计及其自组织超结构

树枝状大分子或树枝体由于其完美的拓扑结构和周边表面大量反应性的端基,成为一类理想的可用于构筑结构新颖的大分子液晶材料的预组织骨架结构。本文按树枝状大分子骨架的化学结构分类,对侧链型树枝状大分子液晶的设计合成、液晶相行为及其自组织超结构的最新研究进展进行总结和评述,重点介绍了聚酰胺-胺、聚丙烯亚胺、聚碳硅烷、聚醚以及聚酯树枝状大分子液晶体系。近些年对树枝状大分子液晶的系统研究发现了许多新颖液晶介晶相,极大地丰富了热致液晶相态的内涵,拓展了液晶研究范畴。研究表明通过合理的分子设计,通过对介晶基元、树枝体的化学结构及其代数的选择与调控,可以实现丰富多样的液晶介晶相乃至多级有序的自组织超结构。     

α-手性三级叠氮化合物的不对称催化合成新进展

α-手性叠氮化合物广泛应用于合成化学、药物化学和生命科学等领域.由于手性叠氮既可用于多样性合成手性胺衍生物及含氮杂环化合物,且叠氮基本身也是药效团,α-手性叠氮的高效合成对于药物研发十分重要.随着引入手性季碳来增加分子的三维立体性来改善生物活性和成药性成为药物设计研发的有效手段,发展具有氮杂季碳手性中心的α-手性三级叠氮的不对称催化合成新方法来促进药学研究十分必要.然而,由于叠氮基接近于直线的结构所带来的不利位阻效应,以及需要区分差异性较小的取代基来构建氮杂季碳手性中心的挑战性,高对映选择性的不对称催化方法较为匮乏.本综述旨在从含C—N3键化合物的不对称官能团化反应和通过C—N₃键形成的不对称叠氮化反应两种构建策略出发,介绍近五年不对称催化合成α-手性三级叠氮的研究进展.藉此对反应机理及优势与不足等进行分析讨论,为从事有机合成和药物化学相关的科研人员提供一些参考和启发.