化合物膜水分配系数的QSPR研究和分子三维参数表征

利用多元线性回归和偏最小二乘分析方法,研究分子表面静电势参数,VolSurf参数与双十四酰基磷脂酰基胆碱(DMPC)-水分配系数之间的定量结构-性质关系(QSPR),均得到较好的结果.分子表面静电势参数分析表明化合物分子表面上负的静电势越分散,越倾向于分配在水相中;与水分子的作用越强,越有利于分配在水相中.此外,具有较大体积和偶极密度的分子倾向于分配在弱极性相中.VolSurf参数分析表明大体积的分子易于分配在DMPC中;分子表面亲水区域较大的分子则倾向于分配在水相中.两个方程中的重要参数之间有较高的相关性,且与DMPC-水分配系数相关性一致.     

PKA酶及其抑制剂balanol的计算化学*

蛋白激酶通过磷酸化蛋白底物来调节细胞内的信号转导途径,是重要的药物设计靶标。蛋白激酶A（PKA）是最早获得催化结构域X衍射晶体结构的激酶,是蛋白激酶家族中代表性结构。本文综述了PKA在计算化学领域的研究进展,包括PKA全酶以及它的催化（C）亚基和调节(R)亚基在水溶液中的分子动力学模拟研究,磷酰基转移机理和C亚基与其抑制剂balanol的结合自由能预测、柔性对接。分子动力学、分子对接、同源模建、QM/MM等计算机辅助设计方法在该体系中得到运用。     

利用三维构效关系确定互变异构抑制剂的活性构象

HPPD酶抑制剂NTBC存在多种互变异构体,其优势构象受溶液环境影响显著,不同的观测手段确定NT-BC的优势结构存在差异.本文首次采用了三维构效关系CoMFA和CoMSIA对NTBC类似物的5种可能的活性构象进行了研究.根据NTBC类似物以离子为活性构象得到的CoMFA模型具有最佳预测能力,推测NTBC以离子形式与HPPD键合,该结论与文献通过动力学实验预测的结合模式相吻合,这对进一步研究HPPD与NTBC的作用机理以及开发高效抑制剂提供了理论依据.     

抑制剂BD2对PKA与PKC βII的抑制选择性研究

蛋白激酶A (PKA)和蛋白激酶C (PKC)的过度表达导致细胞生长分化异常, 是治疗肿瘤的潜在靶点. 抑制剂BD2对PKA和PKC抑制作用存在高选择性. 为了探讨BD2高选择性机制, 本工作以PKA与BD2复合物的晶体结构为模板, 通过同源模建结合分子对接的方法构建PKC βII与BD2复合物的结构, 并对PKA-BD2复合物和PKC-BD2复合物进行了2.5 ns的分子动力学模拟, 运用MM-GBSA方法计算了结合自由能, 通过能量分解的方法考察PKA和PKC的主要残基与BD2之间的相互作用和识别机制. 结合能分析结果很好地描述了BD2对PKA抑制活性比其对PKC抑制活性高这一实验现象. 氢键分析和能量分解结果共同说明了BD2的B环和酰胺链部分与PKA和PKC中相应位点的残基之间的相互作用存在差异, 这是BD2存在选择性的内在因素. BD2高选择性作用机制的阐明为进一步基于结构的balanol类抑制剂的结构设计和优化提供了合理的指导.     

药物水溶解度的QSAR研究和VolSurf参数

药物的水溶解度与其吸收密切相关。本文利用一种新的计算方法,VolSurf,预测药物的水溶解度并测定有利于药物水溶解度的主要分子特征。被测化合物包括26个结构不同的药物,通过偏最小二乘分析法,对药物水溶解度实验值与分子特征进行相关,得到较好的模型(r2=0.90,q2=0.77)。将化合物分为训练集和预测集进行相关分析,结果表明以18个化合物所建立的训练集模型对其余8个化合物有较好的预测能力,预测的标准偏差(SDEP)为0.59。参数分析表明分子与水相互作用的3个局部能量最小值越小,且它们之间的距离越大,对其水溶解度越有利;亲水性占主导因素的分子有高的水溶解度;分子的疏水性越强,在水中的溶解性越弱;大分子的溶解度较小分子溶解度低。     

抑制剂BD2对PKA与PKCβⅡ的抑制选择性研究

蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的过度表达导致细胞生长分化异常,是治疗肿瘤的潜在靶点.抑制剂BD2对PKA和PKC抑制作用存在高选择性.为了探讨BD2高选择性机制,本工作以PKA与BD2复合物的晶体结构为模板,通过同源模建结合分子对接的方法构建PKC βⅡ与BD2复合物的结构,并对PKA-BD2复合物和PKC-BD2复合物进行了2.5 ns的分子动力学模拟,运用MM-GBSA方法计算了结合自由能,通过能量分解的方法考察PKA和PKC的主要残基与BD2之间的相互作用和识别机制.结合能分析结果很好地描述了BD2对PKA抑制活性比其对PKC抑制活性高这一实验现象.氢键分析和能量分解结果共同说明了BD2的B环和酰胺链部分与PKA和PKC中相应位点的残基之间的相互作用存在差异,这是BD2存在选择性的内在因素.BD2高选择性作用机制的阐明为进一步基于结构的balanol类抑制剂的结构设计和优化提供了合理的指导.     

5-甲基色胺衍生物的合成

以5-甲基色胺盐酸盐和邻溴苯乙酸为例, 研究了5-甲基色胺衍生物的合成方法. 在室温下用二环己基碳二亚胺(DCC)作为脱水剂, N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化酯法一锅法合成5-甲基色胺衍生物, 并通过FTIR、MS、1H NMR、13C NMR确定了目标化合物结构.