生物分子模拟中的静电计算

在分子尺度上对生物系统的研究主要通过模拟生物分子间的相互作用来完成.在众多的分子间相互作用中,静电相互作用及其重要,对它的定量计算是了解生物分子的溶剂化效应、生物分子折叠和酶催化作用等的一个中心课题.本综述着重介绍用于计算溶剂化效应的泊松-玻尔兹曼模型,包括模型的理论基础、发展历程、数值求解方法、及在分子生物学研究中的应用等.同时,也介绍泊松-玻尔兹曼模型的一种近似模型,广义玻恩模型.     

用于真实蛋白质结构预测的一种新的优化方法

用“相对熵”作为优化函数 ,提出了一个有效快速的折叠预测优化算法 .使用了非格点模型 ,预测只关心蛋白质主链的走向 .其中只用到了蛋白质主链上的两两连续的Cα 原子间的距离信息以及 2 0种氨基酸的接触势的一个扩展形式 .对几个真实蛋白质做了算法测试 ,预测的初始结构都为比较大的去折叠态 ,预测构象相对于它们天然结构的均方根偏差 (RMSD)为 5～ 7 .从原理上讲 ,该方法是对能量优化的改进 .     

Improvements in continuum modeling for biomolecular systems

Modeling of biomolecular systems plays an essential role in understanding biological processes, such as ionic flow across channels, protein modification or interaction, and cell signaling. The continuum model described by the Poisson–Boltzmann(PB)/Poisson–Nernst–Planck(PNP) equations has made great contributions towards simulation of these processes. However, the model has shortcomings in its commonly used form and cannot capture(or cannot accurately capture)some important physical properties of the biological systems. Considerable efforts have been made to improve the continuum model to account for discrete particle interactions and to make progress in numerical methods to provide accurate and efficient simulations. This review will summarize recent main improvements in continuum modeling for biomolecular systems, with focus on the size-modified models, the coupling of the classical density functional theory and the PNP equations, the coupling of polar and nonpolar interactions, and numerical progress.     

从对接结构中挑选近天然构象的新方法

分析了包含静电能(ΔEele)、去水化自由能(ΔGACE)以及范德华能(ΔEvdw)的打分函数在蛋白质－蛋白质对接中评价近天然构象的能力.对17种蛋白质复合物对接体系进行打分的结果表明，包含范德华能的打分函数（ΔEele＋ΔGACE＋ΔEvdw）比通常的打分函数（ΔEele、ΔGACE、ΔEele＋ΔGACE、ΔEele＋ΔEvdw、ΔGACE＋ΔEvdw）具有更好的区分近天然构象的能力.进一步的研究表明，优化（EM）对接体系后再进行打分，上面几种打分函数对对接结构的评价效果都有不同程度的改善，其中打分函数（ΔEele＋ΔGACE＋ΔEvdw）有更明显的改善.为了进一步确定候选结构中的近天然构象，以一种蛋白质复合物为例，对候选结构进行分子动力学（MD）模拟，根据MD轨迹中构象相对于初始构象的平方平均偏差（MSD）随时间的变化来辅助打分函数排除错误构象，得到了较好的结果.     

用于真实蛋白质结构预测的一种新的优化方法

用"相对熵"作为优化函数,提出了一个有效快速的折叠预测优化算法.使用了非格点模型,预测只关心蛋白质主链的走向.其中只用到了蛋白质主链上的两两连续的Cα原子间的距离信息以及20种氨基酸的接触势的一个扩展形式.对几个真实蛋白质做了算法测试,预测的初始结构都为比较大的去折叠态,预测构象相对于它们天然结构的均方根偏差(RMSD)为5～7 A.从原理上讲,该方法是对能量优化的改进.     

基于孔道突变的钙库控制钙离子通道的门控机制研究

钙释放激活的钙通道(CRAC)是非兴奋性细胞中钙离子内流的主要途径. 然而,CRAC激活过程受到多种因素的调控,研究的主要困难在于该通道蛋白的孔结构Orai及其激活蛋白STIM复合体的结构复杂,难以在原子尺度上通过实验观察到完整的激活及失活过程. 电生理和生化实验表明,与野生型Orai孔道的开启需要STIM蛋白激活不同,Orai蛋白上某些氨基酸的突变会导致其变成自发开启的状态. 因此,研究者普遍使用处于自发开启状态的通道突变体,通过研究突变体的结构和电生理性质,推测野生型孔道在生理条件下可能的激活机制,并提出了不同的调控机制模型(Biopolymers 111,e23392 (2020)). 然而,突变体是否可以真实地反映CRAC通道的激活机理还存在一些不确定性. 本文采用微秒级分子动力学模拟,结合自由能计算和基于电扩散连续模型的有限元分析,系统性地探索了三种处于激活状态的dOrai突变体(G170P、H206A和P288A)的结构及动态变化、离子通过自由能及电流电压曲线,并与以往工作中对于其它突变体(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110,17332 (2013);J. Phys. Chem. B 118,9668 (2014))以及野生型处于开启状态的一种可能的结构模型(iScience 16,356 (2019))进行比较. 计算结果表明,三种突变体的孔道结构均呈现出扩张的趋势,孔道内水分子的有序排布程度降低,从而显著降低了阳离子在孔道内扩散的自由能. 但不同的dOrai突变体采用了不同的模式来保持其通道处于激活状态. 具体的说,G170P突变体通过引入脯氨酸使直接形成孔道的跨膜螺旋TM1发生显著弯曲,从而有效增大孔径. H206A和P288A突变体都是通过别构效应间接地改变孔道结构：其中H206A 通过在TM1外侧的跨膜螺旋TM2上引入侧链较小的丙氨酸而破坏同一条链上TM1和TM2间的堆积作用,引起TM1的扩张;而P288A的突变位点处于孔道蛋白最外侧的跨膜螺旋TM4上,减小TM4的弯曲程度,并进一步将构象变化传递到孔道中心的TM1,从而使得孔径增大而激活通道. 因此,虽然三个突变体均可以导致Orai孔道的自发激活,但突变位点各不相同,导致构象变化的分子机制也各有差异. 此外,与野生型dOrai通道处于激活状态的结构模型相比,上述突变体的孔道结构、整流性质和阳离子选择性都有明显差异. 因此,对于突变体的研究可以为理解Orai 通道的激活机制提供信息,但并不能真实地反映生理条件下由激活蛋白STIM调控的Orai通道的门控过程.     

胰岛素六聚体在水溶液中的稳定性研究

用分子动力学（MD）模拟方法设计了两个模拟时间为600ps的对比计算机模拟 实验,研究了R6态的胰岛素六聚体在水溶液中的稳定性以及苯酚和锌离子对结构稳 定性的影响。通过对MD模拟所得到的轨迹的分析发现,在维系胰岛素六聚体稳定性 的因素中,静电相互作用和氢键起着主要的作用。对于包含锌离子和苯酚的体系。 胰岛素六聚体的稳定性得到了增强;对不含锌离子和苯酚的关系,胰岛素六聚体的 稳定性明显减弱,在这种情况下,胰岛素六聚体还表现出解聚的倾向。这些模拟结 果与实验观测结果相吻合。