盐酸埃罗替尼的合成工艺改进

探索了一条全新的盐酸埃罗替尼的公斤级合成路线。以2-氨基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为起始原料,经甲酰胺环合,POCl_3氯化,最后与间乙炔苯胺胺化后成盐制得盐酸埃罗替尼,总收率72.9%,纯度99.84%,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR、 IR和MS(ESI)确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。     

4-苯胺喹唑啉类化合物合成研究进展

4-苯胺喹唑啉类化合物是一类具有广泛药理活性的喹唑啉类生物碱,在酪氨酸激酶受体(EGFR)抑制剂的研发中具有重要的作用。已经上市的此类药物有吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)等。此类化合物的合成都是经过喹唑啉酮中间体或直接环合成4-苯胺喹唑啉。苯甲醛及其衍生物被用作反应原料,两种合成路线都要经历对苯甲醛的硝化及硝基的还原两步反应。笔者经查阅资料,设计并验证了以苯胺为原料、经靛红中间体得到4-苯胺喹唑啉类化合物的新的合成路线。本文依据这两种合成策略综述了4-苯胺喹唑啉类化合物的合成方法,并对各种方法的优缺点进行了总结,为进一步研究4-苯胺喹唑啉合成及设计具有药理活性的新化合物提供参考。     

盐酸埃罗替尼的的合成工艺改进

探索了一条全新的盐酸埃罗替尼的公斤级合成路线。以2-氨基-4,5-双（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯为起始原料,经甲酰胺环合,POCl₃氯化,最后与间乙炔苯胺胺化后成盐制得盐酸埃罗替尼,总收率72.9%,纯度99.84%,其结构经¹H NMR、¹³C NMR、IR和MS(ESI)确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。      

盐酸厄洛替尼的合成

报道一条制备盐酸厄洛替尼的新路线。以4,5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈为原料,经环合反应制得关键中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(2);2经钯催化的Buchwald-Hartwig偶联、水解和Best-mann-Ohira反应后成盐合成了盐酸厄洛替尼,总收率34%。其结构经1H NMR和ESI-HR-MS确认。     

抗肿瘤药物奥莫替尼的合成

对抗肿瘤药奥莫替尼（1）的合成工艺进行了优化。以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯和尿素为起始原料,经环合制得噻吩并嘧啶母核,再经氯代、亲核取代、还原等反应合成1,其结构经¹H NMR和IR确证。与专利报道的以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为起始原料的工艺路线相比,优化后的工艺路线具有后处理操作简单,总收率较高(25.7%)等优点。     

2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂的合成

以1,4-二氢-1,4-甲桥萘为起始原料,经臭氧化、还原性胺化及还原反应合成了新型戒烟药伐仑克林的重要中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂,其结构经1HNMR和MS确证。     

2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂(艹卓)的合成

以1,4-二氢-1,4-甲桥萘为起始原料,经臭氧化、还原性胺化及还原反应合成了新型戒烟药伐仑克林的重要中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂(艹卓),其结构经1H NMR和MS确证.     

Boc-L-(苯丙)噻唑-4-甲酸甲酯的合成研究

本文分别以L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和叔丁氧羰基保护的L-苯丙氨酸为起始原料,经两种不同的合成路线,完成了Boc-L-(苯丙)噻唑-4-甲酸甲酯的合成。其中,第一条路线共五步反应,总收率18%;第二条路线共四步反应,总收率22%,两条路线所涉及的官能团转换和反应有:氨基Boc保护、酯基还原、羟基Parikh-Doering氧化,MnO_2氧化,N-甲氧基-N-甲酰胺化。     

水杨酰芳胺类化合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性研究

根据骨架迁跃原理,设计并合成了一系列具有酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)和诺拉替尼(Neratinib)结构片段的水杨酰芳胺类化合物,其结构均经IR,1H NMR,13C NMR和MS确证.采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察所合成化合物的体外抗肿瘤细胞(A549,MCF-7,SGC-7901,Bel-7402)活性.结果表明,所合成的化合物对4种肿瘤细胞增殖均有一定的抑制活性,部分化合物的活性强于阳性对照药吉非替尼(Gefitinib).     

抗癌药替沃扎尼的合成研究进展

肾细胞癌(亦称肾癌)是最常见的侵袭性恶性肿瘤之一,而对于晚期肾癌,药物治疗尤为关键。小分子靶向新药替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的VEGFR酪氨酸激酶受体抑制剂,具有明显的抗肿瘤及抗血管生成作用,市场应用前景广阔。本文总结了替沃扎尼的合成方法、晶型类别,并讨论了各合成方法的优缺点,为替沃扎尼及其中间体的合成研究和工业化生产提供帮助。