L-胞嘧啶异核苷的全合成研究

为了系统研究异核苷嵌杂寡聚核苷酸的生物学效应,对L-胞嘧啶异核苷的全合成工艺进行了详细研究.以L-核糖为起始原料,以尿嘧啶碱基对5-O-三苯基甲基-2,3-O-环硫酸酯-1-脱氧-L-核糖3位的区域选择性亲核取代反应为关键步骤,经过9步反应,以28.5%的总收率合成得到了L-胞嘧啶异核苷.条件优化表明,以碳酸铯为碱可以显著提高N-1核苷键生成的产率和减少副反应的发生,同时分离得到了副产物N-1,N-3双核糖尿嘧啶异核苷.该工艺路线反应条件温和,反应中间体容易纯化,总产率高,可以作为结构类似异核苷的通用合成路线.     

新法合成6-烷氧基和6-氨基鸟嘌呤核苷衍生物

以鸟嘌呤为核苷为原料,经酯化、再在缩合剂4-氯苯磷酰二氯和1,2,4-三氮唑存在下与吡啶反应,得鸟嘌呤核苷N-6吡啶盐中间体(2),该中间体2分别与NH~3/CH~3OH、Et~3N/CH~3OH、Et~EN/CH~3CH~2OH在室温反应,可方便的合成6-NH~2、6-OCH~3和6-OCH~2CH~3-9-(β-D-呋喃核糖)鸟嘌呤衍生物。     

3'-叠氮D/L-核苷的合成（英文）

报道了两种正交保护的3'-叠氮-3'-脱氧-D/L-核糖关键中间体的合成,此二关键中间体与各种嘧啶、吡啶、嘌呤相关的杂环碱基进行糖苷化,得到了相应的3'-叠氮-3'-脱氧D核苷衍生物以及3'-叠氮-3'-脱氧L核苷衍生物.合成了药物相关的3'-叠氮-3'-脱氧-6-氮杂尿苷、4-脱氧尿苷、2-硫代尿苷、3-去氮尿苷、硝基吡啶核苷、异胞苷衍生物.31个最终产品中的14个是新化合物,其结构均得以确证.所有最终产品都是用本文描述的平行法从相应的新关键中间体合成而得.此二关键中间体可以用于合成含有任何不同碱基的新型核苷衍生物.     

Mitsunobu反应简便合成呋喃糖基苯并咪唑C-核苷

以不保护的五、六元单糖与邻苯二胺反应,得到中间体多羟基链苯并咪唑.进一步,利用Mitsunobu反应,分子内脱水合成了构型翻转和构型保持的呋喃糖基苯并咪唑C-核苷. Mitsunobu反应良好的区域选择性,为呋喃糖基苯并咪唑C-核苷的合成提供一个有效方法.     

N6-烷基-2-烷氧基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性

以鸟瞟呤核苷(1)为原料,经羟基保护得到2’,3’,5’-三-O-乙酰基鸟嘌呤核苷(2),2与三氯氧磷反应得到2-氨基-6-氯-9-(2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3),3经重氮化、水解和O-烷基化得到2-烷氧基-6-氯-9-(2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)嘌呤(4a～...     

通过不对称氢转移/动态动力学拆分合成碳环N~3-嘌呤核苷（英文）

N~3-嘌呤核苷由于可能同时被嘌呤和嘧啶代谢酶识别,因而有望作为双靶点药物应用于抗病毒治疗.报道了一种以α-(N~3-嘌呤)取代的环烷酮为原料,通过不对称氢转移反应实现动态动力学拆分,高收率高立体选择性地合成系列碳环N~3-嘌呤核苷化合物.该催化体系也适用于α-嘧啶取代的环烷酮底物,且产物通过进一步衍生,合成了2'-F-,Ac S-,N~3-修饰的碳环嘧啶核苷.     

三种天然脱氧核苷的高效合成

本文以1-氯-2-脱氧-α-3,5-二-O-(对氯苯甲酰基)呋喃核糖(1)(以下简称氯代糖)为原料, 开发出可以适用于大规模工业生产的简单、 高效的合成上述三种天然核苷路线.     

L-核糖的合成研究进展

L-核糖是合成L-核糖核苷抗病毒剂的重要中间体。综述了L-核糖的合成方法及 最新进展。重点讨论了L-核糖的化学合成方法，也介绍了L-核糖的微生物合成法。     

可交联嘌呤类脱氧核苷类似物的合成

可交联嘌呤类脱氧核苷是天然脱氧核苷类似物,可与互补链中配对碱基上的胺基发生链间交联反应,导致DNA双链发生不可逆转的交联,对开发核苷类药物和控制修饰基因表达等方面有重要应用。本文开发了一条新的合成路径,该方法以商业化的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-D-呋喃核糖为起始原料,经由简便的合成路线制备了目标产...     

6-烷氨基-2-乙硫基嘌呤核苷化合物的合成及抗血小板聚集活性研究

以鸟苷(1)为原料,与乙酸酐经过糖环羟基保护反应,得到2',3',5'-三-O-乙酰基鸟苷(2);2与对甲苯磺酰氯反应,得到9-(2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)-2-氨基-6-对甲苯磺酰氧基嘌呤(3);3与亚硝酸异戊酯和二乙基二硫醚反应,得到9-(2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)-6-对甲苯磺酰氧基-2-乙硫基嘌呤(4);4经过胺解和脱糖环羟基保护反应得到10个未见报道的6-烷氨基-2-乙硫基嘌呤核苷化合物(5).化合物结构经1H NMR、13C NMR、IR和HRMS进行了表征,并对它们进行了抗血小板聚集活性测试,结果表明对抗血小板聚集显示一定的活性.     

N~6,N~6-二(叔丁氧羰基)-2',3'-O-异丙叉腺苷的合成

以腺苷(2)为原料,经丙酮叉保护2',3'-位羟基得2',3'-O-异丙叉腺苷(3);3经叔丁基二甲硅氯保护5'-羟基得5'-O-叔丁二甲基硅基-2',3'-O-异丙叉腺苷(4);4经二碳酸二叔丁酯保护氨基得到N~6,N~6-二(叔丁氧羰基)-2',3'-O-异丙叉基-5'-O-叔丁二甲基硅基腺苷(5);5用四丁基氟化铵脱去叔丁二甲基硅基合成了新化合物N`6,N~6-二(叔丁氧羰基)-2',3'-O-异丙叉腺苷,总收率54.3%,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,IR和HR-MS表征.     

烟酰胺碳核苷类似物的模块化合成

以核糖异头羧酸制备为起始,以可见光/金属镍双重催化脱羧偶联反应为核心,与氰基水解反应相结合,开发了一条新的模块化合成路线,实现了一系列苄基保护烟酰胺碳核苷类似物的高效合成,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS( ESI)表征。      

6-溴代呋喃[2,3-d]嘧啶双环核苷的合成新方法研究

6-溴代呋喃[2,3-d]嘧啶双环核苷是合成具有显著抗病毒活性的呋喃并嘧啶双环核苷衍生物的重要中间体.该类化合物的文献制备方法合成步骤多,并需使用钯配合物作催化剂.以易得的5-甲酰基嘧啶核苷为原料,先经与四溴化碳缩合得5-(2,2-二溴乙烯基)嘧啶核苷类似物,然后在碘化亚铜催化下发生环化反应生成目标产物,不仅缩短了合成路线,而且避免了贵金属试剂的使用,是一种经济实用的新方法.     

(E)-5'-脱氧-5'-N【{[2-(2-苯基)乙烯基]磺酰基}氨基】腺苷的合成

以甲基磺酰胺为起始原料,经Horner和Mitsunobu等反应合成了新型核苷类衍生物——(E)-5'-脱氧-5'-N【{[2-(2-苯基)乙烯基]磺酰基}氨基】腺苷,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和LC-MS表征。     

Br?nsted酸催化N~1-对甲基苯磺酰基三唑与烯烃加成合成高N~2选择性的烷基-1,2,3-三唑（英文）

N-取代基-1,2,3-三唑广泛应用于生物科学、材料化学和药物化学领域,近几年来引起了人们很大兴趣.N~1-取代基-1,2,3-三唑既可由加热催化,也可通过金属诱导的(铜(Ⅰ)催化的1,4-双取代和钌(Ⅱ)催化的1,5-双取代)1,3偶极子环加成反应制备得到,然而有关N~2-取代基-1,2,3-三唑的合成仍未获得太大进展.目前,高N~2选择性的N~2-芳基和N~2-烯丙基-1,2,3-三唑的合成方法是利用大位阻的膦配体配位钯催化偶联反应.2008年,史晓东课题组报道了烷基卤化物与大体积的C-4和C-5双取代基的NH-1,2,3-三唑通过亲核反应合成N~2-烷基-1,2,3-三唑,但其应用受到底物限制.我们设想N~1-烷基-1,2,3-三唑可否由N~1-取代1,2,3-三唑合成,由于N~1-取代基-1,2,3-三唑制备的研究较多,其合成方法将可很方便地构造N~2-烷基-1,2,3-三唑化合物.鉴于此,本文对单取代三唑、未取代三唑与包括乙烯基酯在内的多种烯烃的反应进行了研究.首先,我们用不同取代基的N~1-1,2,3-三唑与烯烃在不同的酸催化条件下进行反应,考察了酸效应对反应收率的影响,发现TsOH做Br?nsted酸为催化剂时,反应产率最高;而AuCl_3做Lewis酸为催化剂时反应几乎没有加成产物生成.然后,以TsOH为催化剂,改变三唑与烯烃的加入比例,发现加入比例为1:6时反应产率最高.当N~1取代基是Ts-时,反应产率最高.催化剂TsOH的加入量由1当量升至2当量时,反应产率没有明显变化.由此表明,N~1-1,2,3-三唑与烯烃的最佳反应条件为:催化剂为TsOH(1当量),N~1-1,2,3-三唑的取代基为Ts,N~1-1,2,3-三唑与烯烃的加入比例为1:6.在确定了最佳反应条件后,考察了三唑类底物的适用性.结果发现,N~2/N~1产物的比例均很高,说明该反应具有很高的N~2选择性.上述研究表明,TsOH酸催化N~1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三唑与烯烃的加成反应是一种有效合成N~2-烷基-1,2,3-三唑的新方法,并通过单晶确定了最终的产物结构.单取代三唑和未取代三唑与包括乙烯基酯在内的多种烯烃反应合成N~2-烷基-1,2,3-三唑都有很好的反应效果.本文提供了一种简单有效的合成N~2-烷基-1,2,3-三唑的新方法.     

4-异丁氧基-10-羟基-1,7-二氮杂菲-2,8-二羧酸甲酯的合成、表征及晶体结构

报道了4-异丁氧基-10-羟基-1,7-二氮杂菲-2,8-二羧酸甲酯(1)的选择性合成.化合物1是以间苯二胺(3)为起始原料,经三步反应合成得来.间苯二胺和1,4-二羧酸二甲酯丁炔(4)反应生成了1,3-二-(1,2-二甲氧羰基-乙烯氨基)苯(5),随后化合物5在二苯醚中加热回流,生成4,10-二羟基-1,7-邻二氮杂菲-2,8-二羧酸甲酯(6)和4,5-二羟基-1,8-二氮杂蒽-2,7-二羧酸甲酯(7).从核磁共振氢谱中可以估算出,化合物6的产率是化合物7的7～9倍.化合物6和7的混合物通过Mitsunobu反应生成了化合物1和4,5-二异丁氧基-1,8-二氮杂蒽-2,7-二羧酸甲酯(2),其中化合物1的产率是化合物2的5～7倍.晶体结构清楚地表明化合物1中10位上的羟基与1位上的氮原子之间形成了六元环分子内氢键,而在化合物2中却没有发现分子内氢键,此现象很好的说明了氢键的形成与选择性合成之间存在着重要的联系.     

N4-环丙氨-5-氟-β-L-尿苷的合成

报道了N4-环丙氨-5-氟-β-L-尿苷的合成新方法,以L-阿拉伯糖为起始原料合成了化合物L-吡比喃核糖(6),然后经三步反应合成了重要中间体1-氧-乙酰基-2,3,5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(9),与硅烷化的5-氟尿嘧啶缩合得到了带有保护基的5-氟-β-L-尿苷(10),脱保护后与六甲基二硅氮烷(HMDS)、环丙氨、硫酸铵(催化剂)一锅反应得到了目标化合物N4-环丙氨-5-氟-β-L-尿苷(12).产物结构经MS,UV,IR,NMR,元素分析等确认.     

新型2,2'-缩水-L-苏糖嘧啶膦酸核苷的合成（英文）

首先通过九步反应合成了一系列L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯.用二乙胺基三氟化硫(DAST)处理L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯,分别以中高收率得到相应的2,2’-缩水-1-(L-苏糖)尿嘧啶核苷膦酸酯类似物.对所得到的L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯和2,2’-缩水-L-苏糖嘧啶膦酸核苷进行了初步的生物学评价,未发现任何活性.     

杀结核菌素的全合成研究

杀结核菌素是一个吡咯[2,3-d]嘧啶核苷天然产物,具有显著的抗血吸虫感染、抗菌和抗肿瘤活性.报道了以微波促进的Vorbrüggen糖基化反应为关键步骤,以6-氯-7-溴-吡咯[2,3-d]嘧啶和1-O-乙酰基-2,3,5-O-三苯甲酰基-β-D-呋喃核糖为原料,经过3步反应以74%的总收率完成了杀结核菌素的全合成.同时研究了以全氟丁基磺酸钾、三甲基氯硅烷和硅基化试剂[六甲基二硅胺烷或者N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺]在微波加热下一锅法合成7-去氮嘌呤核苷的方法.     

基于光氧化反应的1-苯甲酰基-3,4-二氢异喹啉类生物碱Nelumstemine和Longifolonine的首次全合成

研究了1-苯甲酰基-3,4-二氢异喹啉生物碱的一条新的合成路线.以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料,通过6步反应,以50%的总收率首次全合成得到生物碱Nelumstemine;另外,以香兰醛为起始原料,通过9步反应,以35%的总收率首次全合成得到生物碱Longifolonine.上述全合成的关键步骤为,可见光照射下1-苄基-3,4-二氢异喹啉在室温下被空气氧化为1-苯甲酰基-3,4-二氢异喹啉的反应,并对此温和的光化学反应进行了详细研究.