VPRBP 蛋白与Abl 激酶诱发、抑制前列腺癌的 一种物理机制

在本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究VPRBP蛋白与Abl激酶诱发、抑制前列腺癌的一种物理机制.研究发现,DNA损伤使得ATM(共济失调毛细血管扩张症突变)很快激活,并激活上调p53蛋白表达,DNA损伤的后续破坏会在很大程度上通过p53表达上调而被抑制. VPRBP通过上调MDM2蛋白的激活水平,使得p53表达水平异常,进而无法正常抑制前列腺癌的发生发展.通过考察Abl在前列腺癌进程中的作用发现,Abl使得AKT的表达水平下调,由于Abl对AKT的抑制作用,致使在AKT信号通路中MDM2表达水平受到抑制,进而稳定p53表达.由此表明了,过少的Abl对AKT的抑制程度减弱,不仅使得细胞代谢出现紊乱,而且还会促使p53正常的周期表达水平异常,对DNA损伤诱发的肿瘤抑制性减弱,进而促进前列腺癌的发生发展.基于本文模型,可以预测VPRBP与Abl作为诱发、抑制前列腺癌的调节剂对现有和潜在的抗癌治疗较为敏感. VPRBP与Abl在诱发、抑制前列腺癌过程中的时滞效应,导致信号通路中p53与PTEN蓄积量增多、AKT蓄积量减少,以及Plk1周期振荡相位转移...     

胰岛素异常积累诱发转移性致癌通路激活的模型化研究

本文基于质量作用动力学与Michaelis-Menten方程建立理论模型,研究胰岛素异常积累诱发转移性致癌通路激活特性.理论模型考虑胰岛素通过激活PI3K-AKT-mTOR信号传导途径调控AKT-MDM2-P53-PTEN信号通路,以及胰岛素异常积累诱发JAK2/STAT5转移性致癌通路信号激活特性.研究发现,在JAK2/STAT5通路信号传导过程中,酪氨酸磷酸化的STAT5单体迅速转化为STAT5二聚体.随着异常胰岛素积累的增加,磷酸化的STAT5二聚体、酪氨酸磷酸化STAT5二聚体表达水平进一步提升.由此表明了,异常胰岛素积累诱发JAK2/STAT5转移性致癌通路激活.胰岛素异常积累通过直接提升JAK2的表达,导致了AKT的表达异常升高,致使细胞糖原代谢紊乱,P53蛋白抑癌作用降低,促进的癌症的发生发展. miR-378作为非常重要的抑癌因子,在JAK2/STAT5转移性致癌信号通路信号作用下,miR-378的抑癌效应被明显削弱,由此也表明了转移性癌症的复杂性.通过分析模型中各参数的敏感性,确定了JAK2/STAT5信号通路创设致癌微环境的灵敏性.本文理论结果符合实验理论观测,可为...     

Mdm2生成速率调控的p53-Mdm2振子的全局动力学和稳定性

肿瘤抑制蛋白p53的动力学在一定程度上可以决定DNA损伤后的细胞命运.p53的动力学行为与p53信号通路中p53-Mdm2振子模块密切相关.然而,p53的负调控子Mdm2的生成速率的增加使其在一些癌细胞中过表达.因此探讨Mdm2生成速率对p53动力学的影响有重要意义.同时,PDCD5作为p53的激活子也调控p53的表达.因此,本文针对PDCD5调控的p53-Mdm2振子模型,通过分岔分析获得了Mdm2生成速率所调控的p53的单稳态、振荡以及单稳态与振荡共存的动力学行为,且稳定性通过能量面进行了分析.此外,噪声强度对p53动力学的稳定性有重要的影响.因此,针对p53的振荡行为,探讨了噪声强度对势垒高度和周期的影响.本文所获得的结果对理解DNA损伤后的p53信号通路调控起到一定的指导作用.     

模型化研究两细胞间基因、蛋白耦合振荡中的噪声效应

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究两细胞间基因、蛋白耦合振荡中的噪声效应.研究发现,在Notch信号通路中,两细胞间基因、蛋白耦合振荡呈现了周期振荡特性,表明了细胞间信号传导的同步振荡特性.“内在”噪声和“外在”噪声对两细胞间基因、蛋白耦合振荡有着不同的作用.内噪声有利于细胞间Notch信号通路中各基因、蛋白表达再次提升.外噪声诱导通路中基因、蛋白的表达水平降低,周期振荡变得阻尼.内、外噪声共同作用不仅可使得基因表达适当并呈现出持续振荡模式,而且还可使得细胞间基因转录合成相应的蛋白过程呈现出持续振荡模式.从而表明了基因表达的内、外噪声共同作用有利于控制细胞间基因激活、蛋白合成保持周期节律性.本文理论结果揭示了内外噪声对细胞间Notch信号通路动力学的一种调控机制,确定了内外噪声各自的调控效应,澄清了内外噪声共同作用调控体系持续周期振荡的物理机制,理论结果符合实验,可为设计阻止Notch体系基因、蛋白变异导致的多种疾病和癌症的通路治疗方案提供理论依据.     

模型化研究 HBx 与 CREB 诱发肝癌的一种物理机制

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究乙型肝炎病毒(HBx)通过与环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)相互作用促进肝癌(HCC)发生发展的一种物理机制.理论模型考虑HBx-CPAP (中心体P4.1相关蛋白)-AKT(蛋白激酶B)-GSK3(糖原合成酶激酶3)-P53通路信号传导特性.研究发现,CREB对HBx有扩增效应,较高浓度的CREB使得P53抑癌功能下降,并促使炎性因子(NF-κB)呈现出二次增长,为HBx诱发HCC提供了炎性微环境. CREB还会调控AKT呈现二次增长,影响细胞糖原代谢,在一定程度上促使了HCC的发生发展.理论结果符合实验,进一步揭示了HBx通过与CREB相互作用促进HCC发生发展的一种物理机制,可为设计阻断肝炎向肝癌转变通路的治疗方案提供理论依据.     

时滞与噪声影响 Notch信号通路动力学的模型化研究

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究时滞与噪声影响Notch信号通路动力学.研究发现,her1、her7基因转录的时滞性在很大程度上调控着Notch信号通路的动力学行为.由于时滞性的调控,Notch系统动力学经历Hopf分岔,由稳态转变为周期演化特性.通过考察Notch信号通路的噪声效应,我们发现,由于噪声的扰动,Notch系统周期振荡动力学改变.在较小噪声幅值条件下,Notch信号通路中改变的周期节律性可以通过时滞得以平衡恢复,由此表明了her1、her7转录的时滞性促进了Notch信号通路的周期振荡.对于较强噪声环境,时滞效应很难改变Notch信号的巨大突变,其信号通路动力学行为被噪声影响.理论结果符合实验,并揭示了时滞与噪声对Notch信号通路动力学的一种调控机制,可为设计阻止Notch功能异常导致的多种疾病和癌症的通路治疗方案提供理论依据.     

GYS2 与 p53 抑制 HBV 相关的肝癌进展

本文基于 Hill 动力学与 Michaelis-Menten 方程,建立理论模型研究糖原合酶2 (GYS2) 与 p53 蛋白抑制乙肝病毒(HBV)相关的肝癌进展。理论模型考虑乙肝病毒x蛋白 (HBx)、组蛋白脱乙酰基酶1 (HDAC1)与乙酰化的p53(p53AC) 结合形成复合体,抑制GYS2 表达,以及GYS2通过调控增强稳态 p53(Sp53) 表达,进而抑制肝癌(HCC)的发生发展。研究发现,GYS2 灵敏地调控 Sp53 表达上调,从而使得未乙酰化的Sp53(FSp53) 表达提升,抑制 HCC 的发生发展。部分 Sp53 经过 p300 蛋白乙酰化后与 HBx、 HDAC1 结合形成复合体,通过负反馈抑制 GYS2表达。通过考察不同浓度 HBx 条件下 GYS2 与 FSp53 的动力学特性,我们发现,较高浓度的 HBx 减弱了 GYS2 表达,进而弱化了下游 FSp53 的表达水平。另外,p300 与部分 Sp53 结合,也在一程度上调低了 FSp53 的表达水平,减弱了 FSp53 对 HCC 的抑制程度,从而促进了HCC 发生发展。理论结果符合实验,并进一步揭示 GYS2 与 p53调控的 HCC 的抑癌机理,可为设计阻断乙型肝炎向 HCC 转变通路的治疗方案提供理论依据。     

基于DNA损伤的蛋白调控网络研究

细胞生长的每个阶段都离不开蛋白质相互作用.研究细胞周期的功能、调控机理及参与调控的蛋白质之间的关系对生物工程等领域有重大的应用价值.本文通过研究电离辐射下生物体细胞的DNA损伤后,细胞内以p53为核心的扩展蛋白调控网络的功能、原理及其自修复机理,在现有蛋白网络基础上引入更多蛋白网络调控因子来建立蛋白调控网络,仿真模拟更为全面的细胞周期进程;并且从复杂网络图论和细胞周期调控两个方面分析扩展PMP调控网络的抗扰能力及自修复机理,结果表明:1)蛋白网络在对抗环境中出现的小扰动时具有较强的稳定性.但在面对蓄意攻击时网络的稳定性较差.2)受损的DNA能否被修复取决于p53蛋白的动力学行为,即低损伤与中损伤情况下,p53可诱导细胞周期进程阻滞来完成细胞的自修复;而当高损伤或过损伤时,p53蛋白浓度表现为周期振荡行为并诱导细胞凋亡.     

Nutlin-3a对p53-MDM2复合物稳定性影响

p53蛋白是一种与细胞周期停滞和细胞凋亡有关的蛋白质.在受到细胞压力或环境扰动后, p53促进下游多个靶基因的转录,介导肿瘤抑制. MDM2是主要的E3泛素连接酶,也是p53的负调控因子. MDM2可促进p53的泛素化和核输出,抑制p53的抑癌活性.因此MDM2对p53的负调控始终是肿瘤治疗中急切需要解决的问题. Nutlin-3a是被证明可以有效抑制p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂.本文使用全原子分子动力学模拟,研究Nutlin-3a对p53-MDM2复合物的稳定性的影响.结果表明,通过引起p53和MDM2间Phe19-Gln72的氢键和Glu17-Lys94的盐桥发生的断裂, Nutlin-3a可以削弱p53和MDM2间的相互作用.我们的工作对Nutlin-3a小分子抑制剂的作用机制进行了说明,揭示了抗癌药物Nutlin-3a介导的p53-MDM2复合物亲和力降低的分子机制,并为针对p53蛋白的有效抗癌治疗提供了理论基础.     

糖原合酶激酶3(GSK3)介导的胰岛素对糖原 合酶2(GYS2)的抑制调节

本文基于Hill 动力学与 Michaelis-Menten 方程,建立理论模型研究肝癌(HCC)进展过程的微环境中,糖原合酶激酶3(GSK3)介导的胰岛素对糖原代谢的抑制调节,以及 P53 蛋白恢复调节糖原代谢异常的作用。分析了胰岛素激活 AKT 激酶影响 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性,以及 P53 通过抑制 AKT,对 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性异常的调节恢复特性。研究发现,胰岛素激活并提升 AKT 的表达水平,经过 AKT 的催化作用,GSK3 的表达被抑制减弱,进而增强了 GYS2 的磷酸化和失活。在胰岛素浓度较低的情况下,GYS2 去磷酸化激活的昼夜节律性会被改变,进而改变了 GYS2 昼夜节律的合成规律。在较高胰岛素浓度条件下,去磷酸化的 GYS2(dGYS2) 随时间演变的周期振荡性会被极大地改变,GYS2 昼夜节律的合成规律被破坏。改变 P53 的表达水平,我们发现,P53 对较低和较高胰岛素浓度条件下 dGYS2 异常的昼夜节律演化性,有明显的调节恢复作用。通过 P53 的调节,dGYS 随时间演化异常紊乱的昼夜节律性被还原,GYS2 恢复昼夜节律的合成。理论结果符合实验,并进一步分析了 GSK3 介导的胰岛素调节 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性的调节机理,以及 P53 对GYS2 磷酸化/去磷酸化转变异常的调节恢复特性,进而揭示了 HCC 发生发展的一种致癌、抑癌机理,可为设计阻断致癌转变的通路治疗方案提供理论依据。     

HBx 诱发肝脏糖原代谢的昼夜节律性异常

在本文中,基于Hill 动力学与 Michaelis-Menten 方程,建立理论模型研究乙肝病毒x蛋白(HBx)诱发肝脏糖原代谢的昼夜节律性改变。理论模型考虑：HBx、组蛋白脱乙酰基酶1 (HDAC1) 与乙酰化的p53(p53AC) 结合形成复合体,并抑制 GYS2 表达;CLOCK 基因通过调控昼夜节律mRNA(Circadian mRNA)和频率蛋白(FRQ)的表达合成,调节 GYS2 磷酸化/去磷酸化的昼夜节律性。研究发现,在较低 HBx 浓度条件下,磷酸化的 GYS2 (pGYS2) 和去磷酸化的 GYS2 (dGYS2) 随时间演化,呈现了周期性的振荡特性。GYS2 通过磷酸化作用抑制其活性,通过去磷酸化,GYS2 被激活,这种磷酸化/去磷酸化转变保持了肝脏糖原代谢的昼夜节律性。在较高 HBx 浓度条件下,dGYS2 随时间演变的周期振荡节律性被改变,并且振荡幅度降低。由此表明,较高浓度的 HBx 则会在很大程度上改变 GYS2 去磷酸化的活性,GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性会被 HBx 破坏。另外,HBx 与 HDAC1、p53AC 形成复合体协同抑制 GYS2,也会在很大程度上改变 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性。糖原代谢昼夜节律性的改变,导致肝脏内糖原代谢紊乱,进而促使肝癌(HCC)的发生发展。理论结果符合实验,并进一步揭示了 HBx 诱发肝脏糖原代谢紊乱,进而导致 HCC 的发生发展的一种致癌机理,可为设计阻断 HBV 向 HCC 转变通路的治疗方案提供理论依据。     

H2AT120 蛋白磷酸化致癌的动力学特性

基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究H2AT120组蛋白磷酸化促进癌症发生发展的动力学特性.研究发现,在H2AubK119-H2AT120D-H2AT120P信号通路中,VRK激酶(vaccinia-related kinase 1)在很大程度上调控H2AT120磷酸化的动力学. VRK过高或者过低表达,都会促使H2AT120磷酸化出现异常,导致基因的不恰当表达,致使细胞癌变发生.通过考察体系演化过程中的动力学稳定性,我们发现,H2AubK119、H2AT120D、H2AT120P随时间演化动力学出现Hopf分岔,表明了体系随时间演化动力学的转变特性,由此也表明了,H2AT120蛋白磷酸化促进癌症发生发展的复杂性.基于本文模型,我们解释了VRK、H2AubK119、H2AT120D对致癌的调控特性,进一步理解了H2AubK119-H2AT120D-H2AT120P信号回路的致癌作用机理.理论结果符合实验,揭示了H2AT120磷酸化导致表观遗传变异的一种致癌机理,可为设计阻止由H2AT120发生变异诱发的癌症提供理论依据.