VEGFR-2 与抑制剂Sunitinib 的分子对接及分子动力学研究

用分子对接方法研究了VEGFR-2 和抑制剂Sunitinib 的相互作用模式, 并对其复合物进行了10 ns 的分子动力学(Molecular Dynamics, MD)模拟. 结果表明, 抑制剂Sunitinib 能与VEGFR-2 中位于活性空腔的Glu885, Ile888, His1026,Asp1028, Asp1046 五个氨基酸残基形成疏水作用; 另外, VEGFR-2 中His1026, Cys1024, Asp1046 三个氨基酸残基能与Sunitinib 形成三个作用强度不同的氢键. 这些基团之间的相互作用是Sunitinib 抑制VEGFR-2 活性的关键因素. 研究结果可为VEGFR-2 抑制剂的结构改良、分子设计、合成提供理论参考, 并有助于寻找活性更高、效果更好的抗肿瘤药物.     

非对称二甲基精氨酸二甲胺水解酶-2的理论研究

利用同源模建的方法,构建了DDAH-2的三位结构.并与L-瓜氨酸、L-高半胱氨酸分别进行对接研究.其中,Asp77,Gly269,Glu27和Arg96是与L-瓜氨酸相互作用较强的残基,Asp77,His171,Asp125和Ala270是与-L高半胱氨酸相互作用较强的残基.尤其Asp77是在两种复合物中同时起重要作用的氨基酸,并且它与抑制剂之间都形成了氢键.     

三唑硫酮氨席夫碱吗啡亚甲胺的超声辐射合成及其生物活性

在超声辐射和常规加热条件下合成了11个未见报道的1-(吗啡啉亚甲基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(取代次甲亚胺基)-1,2,4-三唑-5-硫酮. 其结构经1H NMR、13C NMR、IR以及元素分析确证。初步生物活性测试结果表明, 在500 mg/L浓度下化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)有一定抑制活性。     

4-苯基-1,3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP1B)是抗糖尿病治疗的重要靶点,因此创制活性优良的PTP1B抑制剂具有重要意义。 本文设计并合成了11个含1,3-硒唑和1,2,4-三唑活性组块新型结构目标分子(ZLXZ1-ZLXZ11),并利用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)、核磁共振波谱仪(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对其进行了结构表征。 首先选择ZLXZ1和ZLXZ11在MOE 2015.10程序上,与PTP1B进行分子对接模拟,结果表明,在ZLXZ1分子中硒唑环上的硒原子与PTP1B中副催化位点Tyr46、Ala217、Lys120和Asp 48分别形成了π-H作用和氢键作用。 在ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中Asp181、Arg221和Asp48形成了氢键作用。 在分子对接模拟的基础上,测试了11个目标分子的抑制活性,结果表明,所有目标分子的抑制率均在87.02%以上,其中3个目标分子PTP1B抑制活性高于阳性参照物齐墩果酸,抑制活性优良,有望成为潜在的PTP1B抑制剂。     

席夫碱双氧钒(Ⅴ)配合物的合成、结构及其抑制幽门螺旋杆菌脲酶研究

本文合成了2个双氧钒(Ⅴ)配合物,[VO2L1](1)和[VO2L2]2(2)(L1=4-氯-2-[(2-苯胺基乙亚胺基)甲基]苯酚盐;L2=4-[2-(2-{[1-(5-氯-2-羟基苯基)甲亚胺基]胺基}乙胺基)乙亚胺基]-2-戊酮),并通过物理化学方法和单晶X-射线衍射表征了它们的结构。在单核配合物1中,V原子采取畸变的四方锥配位构型,在双核配合物2中,V原子采取八面体配位构型。研究了这2个配合物对幽门螺旋杆菌脲酶的抑制活性。在浓度为100μmol.L-1时,配合物1和2对脲酶的抑制率分别为(52.1±1.8)%和(34.2±3.3)%。还做了配合物和幽门螺旋杆菌脲酶的分子对接研究。配合物的结构和其抑制脲酶活性的关系表明,配合物分子的尺寸和形状对脲酶的抑制作用具有重要影响。     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选乳腺癌靶向蛋白HEC1抑制剂

HEC1(癌症高表达蛋白)是纺锤体检查点控制、着丝粒功能、细胞存活的关键的有丝分裂调节器,与原发性乳腺癌的不良预后有关.筛选具有高亲和力的HEC1新型抑制剂对探索乳腺癌的靶向治疗具有重要意义.本文从结构多样性的化合物库中筛选HEC1抑制剂.通过对分子描述符的特征筛选,采用支持向量机(SVM)和随机森林(RF)方法分别对HEC1抑制剂和非抑制剂建立了分类模型.经对比, RF模型显示了更好的预测精度.我们采用RF模型对HEC1抑制剂进行了虚拟筛选,从“in-house”实体库筛选得到2个潜在的HEC1抑制剂分子.随后对筛出的化合物进行了体外活性实验,发现对乳腺癌细胞株MDA-MB-468和MDA-MB-231均有一定程度的抗肿瘤活性.研究结果表明,机器学习方法对于设计和虚拟筛选HEC1抑制剂有良好的效果.     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂

基质金属蛋白酶-13 (MMP-13)为预防和治疗骨关节炎(OA)提供了充满希望的靶标. 通过抑制剂来阻断MMP-13的活性将会对治疗OA疾病产生潜在的作用. 然而,宽谱抑制剂同样抑制MMP家族的其它成员,特别是MMP-1,这将会导致肌与骨的综合症. 因此,设计和发现潜在的MMP-13 相对于MMP-1 的高效选择性抑制剂,在对治疗OA新型药物的研发中具有相当重要的现实意义. 本研究通过两种机器学习方法(ML)：支持向量机(SVM)和随机森林(RF)来建立分类模型,用于预测不同结构的MMP-13 对MMP-1 的选择性抑制剂. 所建这些模型的预测效果都已经达到了令人满意的精度. 在这两种ML模型中,RF对于MMP-13选择性抑制剂和非抑制剂的精度分别达到97.58%和100%. 同时,与MMP-13对MMP-1的选择性抑制最相关的分子描述符也基于不同的特征选择方法被两种模型挑选出来. 最后,用预测效果最好的RF模型虚拟筛选了ZINC数据库的“fragment-like”子集,从而得到了一系列潜在的候选药物. 研究表明,机器学习方法,特别是RF方法,对于发现潜在的MMP-13选择性抑制剂十分有效. 同时还得到了一些与MMP-13的选择性抑制相关的分子描述符.     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂

基质金属蛋白酶-13(MMP-13)为预防和治疗骨关节炎(OA)提供了充满希望的靶标.通过抑制剂来阻断MMP-13的活性将会对治疗OA疾病产生潜在的作用.然而,宽谱抑制剂同样抑制MMP家族的其它成员,特别是MMP-1,这将会导致肌与骨的综合症.因此,设计和发现潜在的MMP-13相对于MMP-1的高效选择性抑制剂,在对治疗OA新型药物的研发中具有相当重要的现实意义.本研究通过两种机器学习方法(ML):支持向量机(SVM)和随机森林(RF)来建立分类模型,用于预测不同结构的MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂.所建这些模型的预测效果都已经达到了令人满意的精度.在这两种ML模型中,RF对于MMP-13选择性抑制剂和非抑制剂的精度分别达到97.58%和100%.同时,与MMP-13对MMP-1的选择性抑制最相关的分子描述符也基于不同的特征选择方法被两种模型挑选出来.最后,用预测效果最好的RF模型虚拟筛选了ZINC数据库的"fragment-like"子集,从而得到了一系列潜在的候选药物.研究表明,机器学习方法,特别是RF方法,对于发现潜在的MMP-13选择性抑制剂十分有效.同时还得到了一些与MMP-13的选择性抑制相关的分子描述符.     

微量热法研究单底物酶促反应的产物抑制作用

本文建立了有产物抑制的单底物酶促反应动力学的对比进度方程和热力学的数学模型。根据此模型, 可由反应的热谱曲线方便地解析出动力学参数(K~m, K~i和V~m)和摩尔反应焓(△~rH~m), 并同时确定产物的抑制类型。用微量热法研究了精氨酸酶催化水解L-精氨酸的热动力学, 确定水解产物L-鸟氨酸属于竞争性可逆抑制剂, 298.15K和pH 9.4时L-鸟氨酸与精氨酸酶作用的抑制常数K~i=1.22×10^-^3mol·L^-^1。实验结果验证了本文有产物抑制的单底物酶促反应热动力学研究法的正确性。     

2-甲氧亚胺基-2-(多取代苯基)乙酸甲酯类化合物合成及杀菌活性

以取代甲苯为原料,与草酰氯单甲酯反应生成傅克酰基化产物2-羰基-2-(邻甲基苯基)乙酸甲酯(A),A与甲氧基胺盐酸盐反应得到(Z/E)-2-(甲氧亚胺基)-2-(邻甲基苯基)乙酸甲酯(B),B与溴单质反应得到中间体(Z/E)-2-(2-溴甲基)苯基-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯(C).E-2-甲氧亚胺基-(2-溴甲基苯基)乙酸甲酯(E)用硝酸硝化得到中间体E-2-甲氧亚胺基-(2-溴甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(F).中间体C和F与芳香酮肟经过缩合反应生成甲氧亚胺基-(4或5-取代基-2-(1-(3或4-取代苯基)-E-亚乙基胺氧甲基)苯基)乙酸甲酯化合物(D,E和G),H可以从G1还原得到.所得新化合物均通过1H NMR,13C NMR,19F NMR,IR和HRMS等确证.用生长速率法测试了目标化合物对黄瓜灰霉、番茄早疫、小麦赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核和水稻纹枯等6种真菌的离体抑菌活性.结果表明,部分目标化合物比肟菌酯有更高的杀菌活性.     

新型多齿手性氨基醇的合成和结构表征

以L-苯甘氨酸和N,N-二甲基苯胺为原料,合成了2种新型多齿手性氨基醇S-1,1,2-三苯基-2-[(2-二甲氨基-5-溴-1-苯基)甲氨基]-1-乙醇和S-2-苯基-2-[(2-二甲氨基-5-溴-1-苯基)甲氨基]-1-乙醇;利用红外光谱仪、核磁共振谱仪及质谱仪表征了合成产物的结构.     

锂掺杂胺化物中氮原子配位数效应对结构和非线性光学性质的影响

采用MP2／6—311＋＋G（d,p）方法得到了含有不同氮原子配位数的系列锂掺杂胺化物的几何结构,并使用MP2／6．311＋＋G（2d,p）方法计算了该系列的非线性光学性质．结果表明：相对于未掺杂体系,锂掺杂极大地增加了体系的一阶超极化率（β0）,其中1的β0值是掺杂前的3238倍;体系的风随着氮原子配位数的增加而显著增加,具有3个配位氮原子的1的风值达到2．8×10^5a．u．另外,频率依赖的一阶超极化率（β（-ω;ω,0）和β（-2ω;ω,0））也表现了同样的趋势．     

Interaction of 5-aryl-4-quinoxalinyl-2,3-dihydro-2,3-furandiones with mesitylamine and methyl(phenyl)hydrazine. Synthesis and crystal and molecular structure of 2-(1-mesityl-4,5-dioxo-2-phenyl-4,5-dihydro-3-pyrollyl)-3-phenylquinoxaline

The interaction of 5-aryl-4-quinoxaline-2,3-dihydro-2,3-furandiones with mesitylamine and methyl(phenyl) hydrazine results in the formation of 1-substituted 5-aryl-4-quinoxalinyl-2,3-dihydro-2,3-pyrrolediones. The crystal and molecular structure of the 1-mesityl-5-phenyl derivative was investigated by X-ray diffraction.Original Russian Text Copyright © 2004 by Z. G. Aliev, N. Yu. Lisovenko, L. O. Atovmyan, and A. N. MaslivetzTranslated from Zhurnal Strukturnoi Khimii, Vol. 45, No. 3, pp. 553–557, May–June 2004.     

含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的设计合成及其生物活性研究

利用药物设计中的生物活性基团拼接原理,设计合成了13个含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物.目标化合物均经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)进行了结构确证.对4株肿瘤细胞(HeLa、MGC-803、MCF-7、BEL-7404)的体外抗增殖活性实验结果表明,目标化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,MCF-7、MGC-803肿瘤细胞株敏感度高于HeLa和BEL-7404.其中, 6-[(6-甲氧羰基吲哚-3-基)硫基]-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5m)表现出较好的体外肿瘤抑制活性,对MCF-7、MGC-80和HeLa细胞的IC50均小于30μmol·L^-1,对MCF-7的IC50值为(4.02±0.92)μmol·L^-1,优于对照药物依托泊苷(10.1±0.62μmol·L^-1)和羟喜树碱(5.93±0.56μmol·L^-1).拓扑异构酶抑制实验结果表明,此类化合物对TopoII有选择性抑制活性,所有化合物对TopoⅡ表现出不同程度抑制活性,对Topo Ⅰ未表现出抑制活性.     

Searching for DDAH inhibitors: S-nitroso-L-homocysteine is a chemical lead

The cysteine-hydrolase dimethylargininase-1 (DDAH-1) is an important regulator of NO production in mammalian tissue for which the availability of an inhibitor for clinics and research would be most appreciated. While studying the effect of the endogenously occurring S-nitroso-l-homocysteine on DDAH-1, an unusual N-thiosulfoximide modification was identified in the active site of the enzyme. Thus, S-nitroso-l-homocysteine in combination with the mechanism proposed herein offers a basis for the rational design of DDAH inhibitors.     

氨基酸季铵离子液体水溶液的密度和黏度

<正>~~     

N-(9-蒽甲基)-L-酪氨酸盐酸盐的合成及其对阴离子的分子识别

利用荧光基团9-蒽醛与L-酪氨酸反应,合成了荧光主体N-(9-蒽甲基)-L-酪氨酸盐酸盐;采用荧光光谱方法检测了荧光主体与不同阴离子之间的识别作用;通过加入不同摩尔比的配体确定了主体与配体之间识别的最佳摩尔配比.结果表明,配置浓度为5×10-5mol·L-1的Cr2O2-7溶液后,用微量进样器加入100μL浓度为1×1...     

一种具有发光传感、 安培传感和染料吸附性能的多功能Zn(II)配位聚合物

以N,N′-双(4-吡啶甲酰胺)-3,4-噻吩(4-bpft)和对苯二甲酸(1,4-H₂bdc)为配体, 在水热条件下合成了一种新的多孔配位聚合物Zn(4-bpft)(1,4-bdc)](CP 1). 采用单晶X射线衍射、 傅里叶变换红外光谱和粉末X射线衍射技术对其结构和组成进行了表征. 结果表明, CP 1展示出二维网络结构, 具有17.3%的溶剂可及空隙, 呈现{6³}拓扑的3-连接网络. CP 1具有明显的荧光开启性能, 能有效检测天门冬氨酸(Asp); 还表现出可逆的电化学氧化还原行为, 可作为检测抗坏血酸(AA)的安培传感器. 此外, CP 1能有效吸附有机染料亚甲基蓝(MB)、 龙胆 紫(GV)和中性红(NR), 表明其在去除有机污染物方面具有潜在的应用价值.     

分子构型对有机半导体分子TPD,DDB和NPB激射性能的影响

N,N′-二苯基-N,N′-二（3-甲苯基）-1,1′-联苯-4,4′-二胺（TPD）分子已证明能够在掺杂和非掺杂平面波导结构中产生受激发射,然而对于该分子激射特性的机理却很模糊.为了得到其激射特性的微观解释,我们通过实验和量化理论研究TPD分子的吸收、光致发光、受激发射以及与TPD分子结构类似的两个分子：1,4-二（二苯胺基）联苯（DDB）和N,N′-二苯基-N,N′-二（1-萘基）-1,1′-联苯-4,4′-二胺（NPB）.我们发现,DDB分子具有与TPD分子相似的自发辐射放大（ASE）特性,然而NPB分子却没有ASE特性,尽管其斯托克斯位移较大,约0.754eV.量子化学计算分析中,我们利用密度泛函理论（DFT）和弗朗克-康登（Franck-Condon）原理研究分子在电子基态和激发态的分子构型以及电子基态的振动能级.理论分析表明,对于TPD和DDB分子,一些苯环中的较强高频拉伸模式（1199～1664cm-1）对PL谱中的第一振动带（0-1跃迁）有显著贡献,该振动带有利于形成激光的四能级系统.而对于NPB分子,相对大的萘基基团取代了TPD和DDB分子外围的甲基与苯环,会产生一些较强的分子低频振动模式（11～689cm-1）,这些低频振动模式则会破坏激光四能级系统.研究结果有助于深刻理解有机分子的激射特性,为新型激射材料的设计和应用提供了理论基础.