特拉匹韦关键中间体{(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸}的合成

设计了一条合成特拉匹韦重要中间体(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸(8)的新路线。以4-甲基-5-咪唑基乙醇为原料,经N-烃化、串联加成环化、羰基还原、氨基保护和酯水解等8步反应合成8,总收率24.7%,其结构经1H NMR和MS确证。     

3-((1R,3aS,3aS,10aR)-十氢-(1H,4H)-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)丙-1-胺的合成

以廉价易得的苦参碱为起始原料,经过开环、酯化反应、水解等步骤,得到4-((3aS,3aS,10aR)-2-(叔丁氧基羰基)十氢-(1H,4H)-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)丁酸(5)。5再经过Curtius重排反应,得到叔丁基(1R,3aS,3aS,10aR)-1-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙基)八氢-(1H,4H)-吡啶并[1,6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6)。然后,6脱去Cbz基团得到(1R,3aS,3aS,10aR)-1-(3-氨基丙基)八氢-(1H,4H)-吡啶并[1,6]二氮杂萘-2(3H)-羧酸叔丁酯(7),最后,7脱去Boc基团成功得到苦参碱衍生物的重要中间体3-((1R,3aS,3aS,10aR)-十氢-(1H,4H)-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)丙-1-胺(8),总收率28%。目标化合物和中间体的结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS确证。      

高纯度(98.5%)夫沙那韦-d_4的合成

以硝基苯-d5为原料,经还原、保护、磺酰化、脱保护、氧化和亲核取代反应制得中间体——对硝基苯磺酰氯-d4(7)。以(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1,2-环氧-4-苯基丁烷为原料,经开环反应制得(1S,2R)-N-[1-苯甲基-2-羟基-3-(异丁胺基)丙基]氨甲酸叔丁酯(9);9与7经磺化反应合成(2R,3S)-N-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基)丁基]-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐-d4(10);10依次经酰化、磷酰化、加氢还原和醋酸钙成盐反应合成了夫沙那韦-d4,总收率33%,纯度98.5%,其结构经1H NMR和EI-MS确证。     

一种新型α-甲氧基甲基吡咯的合成

以乙酰乙酸苄酯(4)为原料,经Knorr缩合制备了2,4-二甲基-3-丙酸甲酯基-5-羧酸苄酯基-1-氢吡咯(2)和2,4-二甲基-3-羧酸甲酯基-5-羧酸苄酯基-1-氢吡咯(3)。乙醚介质中,溴水氧化条件下,吡咯(2)发生自身缩合生成二吡咯甲烷(7),吡咯(3)无反应发生。在Pb(OAC)4氧化条件下,当其浓度为吡咯(3)浓度的2倍时,在80℃,吡咯(3)完全转化,所得产物经HCl甲醇溶液回流,以82%的产率制备了新型2-甲氧基甲基-3-羧酸甲酯基-4-甲基-5-羧酸苄酯基-1-氢吡咯(1)。吡咯(1)、(2)、(3)及二吡咯(7)的结构用核磁、元素分析、质谱和红外测试技术进行了表征。吡咯(1)的构建对进一步研究吡咯构效关系具有一定参考价值。     

一种新型α-甲醚基吡咯的合成

以乙酰乙酸苄酯(4)为原料, 经Knorr缩合制备了2,4-二甲基-3-丙酸甲酯基-5-羧酸苄酯基-1-氢吡咯 (2) 和2,4-二甲基-3-羧酸甲酯基-5-羧酸苄酯基-1-氢吡咯(3)。乙醚介质中,溴水氧化条件下,吡咯 (2) 发生自身缩合生成二吡咯甲烷 (7),吡咯 (3)无反应发生。在Pb(OAC)₄氧化条件下,当其浓度为吡咯 (3)浓度的2倍时,在80 ℃,吡咯 (3) 完全转华。所得产物经HCl甲醇溶液回流,以82%的产率制备了新型2-甲氧基甲基-3-羧酸甲酯基-4-甲基-5-羧酸苄酯基-1氢吡咯 (1)。吡咯(1)、(2)、(3)及二吡咯(7)的结构用核磁、元素分析、质谱和红外等测试技术进行了表征。吡咯(1)的构建对进一步研究吡咯构效关系具有一定参考价值。     

甲磺酸达比加群酯杂质的合成

根据甲磺酸达比加群酯工艺,合成了甲磺酸达比加群酯的7个杂质：3-【【【2-｛［(4-氰基苯基)氨基］甲基｝-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸（A）, 3-【【【2-【｛［4-(乙氧基)叔胺基］苯基｝氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(B), 3-【【【2-【｛［(4-甲脒基)苯基］氨基｝甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(C), 3-【【【2-【【【4-｛［(己氧基)羰基］氨基亚甲胺基｝苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯盐酸盐(D), 3-【【【2-【【【4-【｛［(己氧基)羰基］氨基｝羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E), 3-【【【2-【【【4-【｛［(己氧基)羰基］氨基｝亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F), (Z)-3-【【【2-【【【4-【｛［(N,N′-二己氧基)羰基］脒基｝亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G),其结构经¹H NMR和ESI-MS确证。     

利奈唑胺注射液中主要降解产物的合成

以利奈唑胺为起始原料,利用LiOH选择性水解利奈唑胺的酯键和酰胺键,得利奈唑胺注射液中的部分水解产物N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺(2)和完全水解杂质(2S)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(4),收率分别为78.3%和86.6%;然后将化合物4的末端氨基用叔丁氧羰基保护,经N,O-双乙酰化后用氨水/甲醇脱除O-乙酰基,再利用饱和氯化氢乙醚溶液脱除叔丁氧羰基保护基,得N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(3)盐酸盐,五步总收率62.3%.     

维格列汀的合成工艺改进

L-脯氨酸经(Boc)2O保护氨基后,在氯甲酸乙酯的作用下与氨水反应生成酰胺,再脱保护基制得L-脯氨酰胺盐酸盐(4);4与氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5);5经三氯氧磷脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(6);6与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀(1)粗品。粗品与盐酸成盐后再游离制得高纯度(99.7%)的1,总收率35.5%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

(S)-3-苯基-2-氨基丙硫醇盐酸盐的合成

以L 苯丙氨酸为原料经还原反应得到氨基醇,用Boc基团进行氨基保护后得到(S) 3 苯基 2 叔丁氧羰基氨基 1 丙醇,甲磺酰化后与硫代乙酸钾在DMF中反应得到(S) 3 苯基 2 叔丁氧羰基氨基 1 丙硫醇乙酸酯,再分别脱除乙酰基,氨基保护基后得到(S) 3 苯基 2 氨基丙硫醇盐酸盐.并用元素分析、红外光谱、核磁共振等手段对中间体和目标化合物进行了表征.     

高效大量合成AF-5的中间体:(4aR,7R)-1-丁基 -4a-甲基-7-(1-甲基-1-羟乙基)-2(1H)-八氢萘酮

化合物(4 aR,7R)-1-丁基-4 a-甲基-7-(1-甲基-1-羟乙基)-2(1H)-八氢萘酮是合成AF-5的重要中间体,传统方法是在强碱叔丁醇钾的作用下对化合物(4 aR,7R)-4 a-甲基-7-(1-甲基-1-羟乙基)-2(1H)-八氢萘酮进行烷基化反应而得到的.为了使操作更方便、安全,适合大量制备,并提高收率,作者探索了多种碱性条件,并选择氢氧化钾的叔丁醇溶液代替叔丁醇钾,最终使该步烷基化反应可以工业化.