趋化因子CCR2的同源模建,分子对接和3D-QSAR研究

趋化因子CCR2参与炎症反应、免疫移植排斥和肿瘤的发生,已成为新的研究热点。本文以CCR5的晶体结构为模板,同源模建CCR2的结构,并用CCR2小分子抑制剂与其进行分子对接以得到小分子的最优构象。在对接叠合的基础上建立了QSAR模型,采用比较分子场分析(Co MFA)以及比较分子相似性分析(Co MSIA)研究得到Co MFA和Co MSIA模型最佳评价参数分别为q2=0.743,r2=0.968和q2=0.68,r2=0.978。3D-QSAR模型的等势图分析表明,改造配体R3基团可提高化合物活性。所建模型稳定性好、预测性强,对基于CCR2的小分子抑制剂的设计、优化和改造提供了参考。     

取代喹啉类化合物抗菌活性的3D-QSAR研究及分子设计

通过比较分子力场分析方法(Co MFA)研究取代喹啉类化合物对金黄色葡萄球菌抑菌活性(p M)的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR)。12个化合物建立了预测模型,7个化合物作为验证集(含模板分子)。训练集的Co MFA模型显示立体场、静电场对生物活性贡献依次为49.8%、50.2%。该模型的交叉验证相关系数R2cv=0.650,非交叉验证相关系数R2=0.918,对测试集中的7个化合物的生物活性进行了预测,显示出较强的稳定性和良好的预测能力。通过分析Co MFA三维等势图发现,在取代喹啉类化合物抑菌机理中,R4取代基的强吸电性起主要作用,其次是其他取代基的疏水性作用。应用上述规律进行分子设计,获得了3个在理论上具有较高抑菌活性的新的取代喹啉衍生物,期待实验的验证。     

氰基吡咯烷类FAP抑制剂的分子对接及3D-QSAR研究

成纤维细胞激活蛋白(FAP)与肿瘤微血管的形成和肿瘤的生长密切相关,是药物设计的理想靶点。本文运用分子对接分析51个(4-喹啉)-甘氨酰-氰基吡咯烷衍生物与FAP受体的相互作用,研究结果表明吡咯烷衍生物与FAP受体ASP46、THR51、GLN721等氨基酸残基形成氢键和立体作用。采用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)组合场进行3D-QSAR研究。Co MFA和Co MSIA模型的q2及r2分别为0.821,0.967和0.710,0.951,3D-QSAR结果表明模型具有较强的预测能力。3D-QSAR等势图显示小分子的立体、静电、疏水、氢键等性质影响生物活性,与分子对接结果一致,为设计出更高活性吡咯烷类抑制剂提供借鉴。     

CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂三维定量构效关系研究

CREB结合蛋白(CBP)和与其高度同源的P300蛋白是组蛋白乙酰化酶的两个亚型,两者通过它们的溴结构域(bromodomain,BRD)与染色质结合,目前,CBP/P300已经成为人类在肿瘤靶点领域中的研究热点。本研究基于CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂建立三维定量构效关系,采用比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)分别建立35个已知活性抑制剂的3D-QSAR模型,以确定CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂分子结构与生物活性之间的定量关系。Co MFA和Co MSIA模型活性数据p IC50的预测值与实验值基本一致,说明这两个模型具有较高的预测能力和统计学意义。根据Co MFA和Co MSIA模型所提供的立体场、静电场、疏水场、氢键给体场、氢键供体场等信息提出了改善此类抑制剂活性的药物设计思路,为指导设计具有更高活性的新分子和预测更加有效的CBP/P300溴结构域抑制剂提供理论依据。     

4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲类化合物的生物活性、分子对接与3D-QSAR关系研究

用柔性分子对接方法(FlexX)将15个4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲化合物以及3个不含5-位取代嘧啶苯磺酰脲化合物(分别为4,6-双取代嘧啶和4-取代嘧啶)和乙酰羟酸合成酶(AHAS)活性口袋进行了对接, 对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有一定的相关性, 相关系数为0.660. 然后采用比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对27个新型4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲类化合物的除草活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 建立了三维定量构效关系CoMSIA模型, 立体场、静电场和氢键的贡献分别为47.3%, 32.8%, 19.9%. 交叉验证系数q2值为0.520. 根据CoMSIA模型的立体场、静电场、氢键给体场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 并且与用FlexX预测的结合模式相一致, 证明了我们预测的结合模式是可靠的, 为进一步设计高活性的标题化合物提供较好的理论指导.     

取代嘧啶衍生物抗前列腺癌活性的3D-QSAR研究

运用比较分子力场分析(CoMFA)方法,建立18种取代嘧啶衍生物抗前列腺癌活性(pM)的三维定量构效关系。训练集中15个化合物用于建立预测模型,测试集13个化合物(含10号模板分子和新设计的9个分子)作为模型验证。建立的CoMFA模型的交叉验证系数(R_ev²)、非交叉验证系数(R²)分别为0.344、0.935,说明所建模型具有较强的鲁棒性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为71.6%、28.6%。影响取代嘧啶衍生物抗前列腺癌活性的主要因素是取代基的疏水作用和空间位阻,其次是取代基的库仑力、氢键及配位作用。基于此研究结果,设计了9个新化合物,其抗前列腺癌活性有待医学实验验证。     

二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶类衍生物作为集落刺激因子-1受体激酶抑制剂的分子对接和定量构效关系研究

集落刺激因子-1受体激酶(CSF-1R)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员,其在调控单核巨噬细胞系中发挥重要作用。CSF-1R及其配体异常表达与肿瘤发展过程密切相关。因此,CSF-1R信号传导可成为抗肿瘤治疗的有吸引力的靶标。本文用比较分子场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)研究了54个二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶类CSF-1R激酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)。基于配体叠合,Co MFA和Co MSIA模型的交叉验证系数(q~2)分别为0. 725和0. 636,拟合验证系数(r~2)分别为0. 960和0. 958,结果表明这两种模型均具有较好的预测能力。所建模型的等势图能直观反映分子不同取代基对活性的影响,其中立体场和疏水场对活性的贡献较大。通过分子对接研究显示,氨基酸残基Cys666、Asp796在配体和受体结合过程中产生作用,分子对接的结合模式与3D-QSAR得到的结果一致。这些信息为进一步优化CSF-1R激酶抑制剂提供了理论基础。     

HIV-1整合酶链转移抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究

为了获得高活性、结构新颖的整合酶链转移(INST)抑制剂,本文采用Co MFA和Co MSIA两种方法对32个萘啶类INST抑制剂进行了三维定量构效关系研究,并建立了相关模型,其交叉验证系数分别为q~2=0. 809和q~2=0. 816,拟合验证系数分别为r~2=0. 998和r~2=0. 981,表明所建立的模型是可靠的且具有一定的预测能力。利用分子对接探讨小分子化合物与INST蛋白的相互作用模式,结果表明,萘啶类化合物主要通过疏水作用和氢键作用与INSTIs蛋白结合。最后通过分子动力学模拟进一步验证对接结果发现,对接的结合模式与分子动力学模拟得到的结果是一致的。本研究获得的综合模型和推论可以为开发有效的HIV INSTIs提供重要的理论信息。     

2,4-二氨基嘧啶类FAK抑制剂的3D-QSAR研究

摘要 本文选取42个2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂,分别以比较分子场分析法（CoMFA）与相似性指数分析法（CoMSIA）构建3D-QSAR模型,评价模板分子、公共骨架点、最小能量优化参数、分子构象等因素对模型优化的影响。分析最优模型中立体场、静电场以及氢键等因素对抑制剂活性的影响,并应用分子对接分析该类抑制剂与FAK蛋白的相互作用。结果表明选择16号化合物作为模板分子,骨架A作为公共骨架点,最小能量优化参数中电荷、最大迭代系数、最低能量限定值分别为MMFF94、1000、0.01 Kcal/mol时所构建的模型最优。以CoMFA和CoMSIA构建的3D-QSAR模型的交叉验证系数（q2）分别为0.666和0.736,非交叉验证系数（R2）分别为0.990和0.989,表明此模型具有良好的预测能力。分子对接分析显示,其与FAK的氨基酸残基CYS502、ASP564形成了重要的氢键作用,并与周围残基形成了较强的疏水作用。通过3D-QSAR的构建与分子对接分析,可指导2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂的进一步结构优化设计。     

2,4-二氨基嘧啶类黏着斑激酶抑制剂的3D-QSAR研究

本文选取42个2,4-二氨基嘧啶类黏着斑激酶(FAK)小分子抑制剂,分别以比较分子场分析法(CoMFA)与相似性指数分析法(CoMSIA)构建3D-QSAR模型,评价模板分子、公共骨架点、最小能量优化参数、分子构象等因素对模型优化的影响。分析最优模型中立体场、静电场以及氢键等因素对抑制剂活性的影响,并应用分子对接分析该类抑制剂与FAK蛋白的相互作用。结果表明,选择化合物16作为模板分子,骨架A作为公共骨架点,最小能量优化参数中电荷、最大迭代系数、最低能量限定值分别为MMFF94、1000、0.01kcal/mol时所构建的模型最优。以CoMFA和CoMSIA构建的3D-QSAR模型的交叉验证系数(q~2)分别为0.666和0.736,非交叉验证系数(R~2)分别为0.990和0.989,表明此模型具有良好的预测能力。分子对接分析显示,其与FAK的氨基酸残基CYS502、ASP564形成了重要的氢键作用,并与周围残基形成了较强的疏水作用。通过3D-QSAR的构建与分子对接分析,可指导2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂的进一步结构优化设计。     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式. 首先, 用分子对接确定抑制剂与GSK-3β结合模式及其相互作用; 然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析. 两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA), 证明该模型具有很好的统计相关性, 同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息, 设计出9个预测活性较好的分子.     

Molecular docking and 3D-QSAR study of pyranmycin derivatives against 16S rRNA A site

To understand pharmacophore properties of pyranmycin derivatives and to design novel inhibitors of 16S rRNA A site, comparative molecular field analysis (CoMFA) approach was applied to analyze three-dimensional quantitative structure–activity relationship (3D-QSAR) of 17 compounds. AutoDock 3.0.5 program was employed to locate the orientations and conformations of the inhibitors interacting with 16S rRNA A site. The interaction mode was demonstrated in the aspects of inhibitor conformation, hydrogen bonding and electrostatic interaction. Similar binding conformations of these inhibitors and good correlations between the calculated binding free energies and experimental biological activities suggest that the binding conformations of these inhibitors derived from docking procedure were reasonable. Robust and predictive 3D-QSAR model was obtained by CoMFA with q² values of 0.723 and 0.993 for cross-validated and non-cross-validated, respectively. The 3D-QSAR model built here will provide clear guidelines for novel inhibitors design based on the Pyranmycin derivatives against 16S rRNA A site.     

Molecular Modeling Studies of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Combining Molecular Docking and 3D-QSAR Methods

The vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor tyrosine kinases VEGFR-2 or kinase insertdomain receptor (KDR) have emerged as attractive targets for the design of novel anticancer agents. In the present work, molecular docking method combined with three dimensional quantitative structure-activity relationships (comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indice analysis (CoMSIA)) to analyze the possible interactions between KDR and those derivatives which acted as selective inhibitors. The CoMFA and CoMSIA models gave a cross-validated coefficient Q2 of 0.713 and 0.549, non-cross-validated R2 values of 0.974 and 0.878, and predicted R2 values of 0.966 and 0.823, respectively. The 3D contour maps generated by the CoMFA and CoMSIA models were used to identify the key structural requirements responsible for the biological activity. The information obtained from 3D-QSAR and docking studies were very helpful to design novel selective inhibitors of KDR with desired activity and good chemical property.     

DCN1-UBE2M相互作用抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究

类泛素化是一种蛋白质翻译后修饰,其异常会导致神经退行性疾病和多种肿瘤的发生,因此它被视为有希望的抗肿瘤靶标。研究表明,抑制DCN1-UBE2M相互作用可选择性阻遏类泛素化。本文基于哌啶基脲类DCN1-UBE2M相互作用抑制剂进行3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究。利用3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA方法构建了相关模型,其交叉验证系数q~2分别为0.686、0.682,拟合验证系数r~2分别为0.966、0.931,表明模型是可靠的且预测能力较好。接着运用分子对接分析哌啶基脲类化合物与DCN1的相互作用,结果表明,它们主要通过氢键和疏水作用与靶蛋白结合。通过分子动力学模拟研究进一步了解结合模型和验证对接结果。本文所得的研究结果可为今后此类化合物的结构优化提供有效信息。     

五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接

用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)研究了38个五元杂环并嘧啶衍生物类胸苷酸合成酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR), 建立了相关预测模型. CoMFA和CoMSIA模型的交互验证相关系数q²分别为0.662和0.672、非交互验证相关系数R²分别为0.921和0.884、外部交互验证相关系数Q_ext²分别为0.85和0.81. 分子对接得到的结合模式与三维定量构效关系得到的结果一致. 结果表明这两种模型都具有良好的预测能力, 可应用于指导化合物的设计和结构修饰, 为进一步设计新型胸苷酸合成酶抑制剂提供了理论依据.     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式.首先,用分子对接确定抑制剂与GSK-3β的结合模式及其相互作用;然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析.两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA),证明该模型具有很好的统计相关性,同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息,设计出9个预测性较好的分子.     

苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

摘要采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 系统地研究了40个苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)抑制剂的三维定量构效关系. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对模型统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 研究了各种分子场组合、 网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场、 静电场、 疏水场和氢键受体场的组合可得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.759和0.730, 均具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系, 阐明了化合物结构中苯并呋喃环上各位置取代基对抑酶活性的影响, 为进一步结构优化提供了重要依据.     

雌激素β受体喹啉类配体的分子对接及3D-QSAR研究

对33个喹啉衍生物的雌激素β受体活性进行了分子对接以及比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA). 对接结果显示氢键和疏水作用是配体与受体结合的主要因素,同时结果亦显示对接结合能与观测值pIC50具有极显著的线性相关性. 根据对接后各优势构象将33个样本进行叠合并进行CoMFA与CoMSIA研究,均得到了较优的结果,其中以选用立体场、静电场和疏水场建立的CoMSIA模型结果最优,其主成分数,r2,q2（LOO）和r2pred分别为2, 0.894, 0.708和0.802. 构效关系模型分析显示基团的空间位阻、电性及疏水作用是影响活性的主要因素     

An Enhanced Comparative Molecular Field Analysis Method Using Genetic Algorithm

Comparativemoleculartieldanalysismethod(CoMFA)hasbecomeoneofthemostpowertbltoolsforthree-dimensionalquantitativestructureactivityrelationshipstudies(3D-QSAR:)sinceitsadventin1988].Overthepastdecade.ithasbeenwidelyappliedincomputer-aideddrugdesign.CoMFAisusedmainlytoinvestigatestructure-activityrelationshipsandtoforecastthepotencyofnewanalogues.Moreover,italsohasutilityin3O-strLlcturesearchingandautomateddesignofnewligands,theinvestigationofthemechanismoforganicreactions,andmodelingof3D-s…