基于二维相关中红外光谱技术的无创血糖检测特异性研究

葡萄糖的特异性是实现血糖浓度检测的前提,也是论证一种血糖检测方法可行性的基础。二维相关光谱技术以其高分辨率和便捷的时序规则(Noda规则)两大优势被广泛地应用在分子间(内)反应、物质相变以及物质信息提取等研究领域。旨在应用二维相关光谱技术验证中红外光谱法无创血糖检测技术的葡萄糖特异性,首先通过分析各种离体溶液样本的二维相关光谱证明方法的理论可行性,然后开展了人体手指的中红外ATR光谱采集实验,参考OGTT方法调节实验过程中人体的血糖水平,并运用二维相关光谱技术验证所得人体光谱中的葡萄糖特征信息,从而论证中红外光谱无创血糖检测技术的可行性。     

用于血糖无创检测的喇曼光谱系统

以铊掺杂自聚焦透镜作为光谱采集透镜,设计了一种小型可穿戴式光谱采集探头,在此基础上搭建了一种小型可穿戴式血糖喇曼光谱检测系统.利用该系统对不同浓度的葡萄糖溶液、11只实验白鼠以及10位人体志愿者进行测试.以光谱特征峰面积作为主要计算参考,以峰强度作为辅助参考进行光谱定量分析.针对不同样本分别建立基于主导因子的非线性多变量偏最小二乘模型以计算葡萄糖水平.计算结果表明葡萄糖溶液、实验白鼠以及人体的准确度分别为98.1%、89.3%和84.4%,测试准确性得到提高.该检测系统具有体积小、成本低、喇曼信号采集稳定、使用方便等优点,能够准确实现人体血糖的无创检测并具有较好的可重复性.     

葡萄糖粉末的近红外光谱

糖尿病患者的自我监测是减少由糖尿病引发并发症的重要手段。无创血糖监测的近红外光谱分析方法是最具有应用前景的一种，葡萄糖近红外光谱则是研究无损血糖检测基础。本文通过实验采集了葡萄糖粉末的近红外光谱，并对结果作了详细分析。     

二维相关光谱分析在无创血糖检测特异性研究中的应用

主要利用二维相关光谱分析方法考察了血液中主要成分、测量过程中的系统漂移等因素对近红外光谱中的葡萄糖分子特异性的影响。首先测量了葡萄糖水溶液的近红外透射光谱,以葡萄糖浓度为外扰,计算二维相关同步谱及异步谱,通过对比分析确定了葡萄糖在合频和倍频区域的特征吸收峰位置。当葡萄糖水溶液中加入少量白蛋白后,其二维相关谱中葡萄糖的一级倍频吸收峰(1 590 nm)和二级倍频吸收峰(1 195 nm)出现了不同源的现象,表明白蛋白可能破坏了葡萄糖的特异性;进一步开展了人体口服葡萄糖耐量实验,测量了手掌部位的漫反射光谱,其二维相关谱中葡萄糖的同源性吸收也遭到破坏。另外,由于葡萄糖浓度变化引起的光谱变异信息较小,很容易被系统漂移掩盖,一般需要进行背景修正。在葡萄糖水溶液的透射实验和人体漫反射实验中,分别引入纯水样本和5%标准漫反射板作为参考,以时间为扰动的二维相关光谱分析的结果表明,经过参考样本的背景校正后,系统漂移在二维同步切线谱中引起的谱峰偏移变小,葡萄糖的特征吸收被增强。因此,在近红外光谱无创血糖检测中,应尽量避开与葡萄糖特征吸收不同源的波段,并有必要采取一定的参考测量方法以提高检测的特异性。     

氯化钠对葡萄糖水溶液近红外光谱的影响

人体内钠盐的含量影响血糖代谢且与糖尿病具有较高的相关性。因此,在进行血糖的近红外光谱无创检测时,不仅要考虑血液中大颗粒及大分子物质对光谱的吸收和散射影响,也应从分子结构层面上分析小分子物质对葡萄糖分子结构及其特征吸收的影响。基于声光可调谐滤波器(AOTF)的高精度近红外光谱采集系统,测量并研究了在水溶液环境下氯化钠(NaCl)对葡萄糖分子结构及其近红外特征吸收的影响。首先,测量含有不同NaCl含量的葡萄糖水溶液透射光谱,分别采用纯水和同浓度 NaCl 样本进行背景修正,实验表明,在水溶液环境中 NaCl会改变水分子和葡萄糖分子特征吸收峰的位置和强度;对不含NaCl和含有NaCl的糖水样本分别扣除纯水和同浓度NaCl样本后进行二维相关光谱分析,同步谱的切线谱显示NaCl减弱了葡萄糖分子在1 400和1 520～1 700 nm处的特征吸收。最后,通过偏最小二乘回归模型定量分析NaCl对葡萄糖预测精度的影响,发现模型的预测均方根误差随NaCl含量的增加而增大,并且含NaCl的样本与不含NaCl的样本对葡萄糖浓度预测值之差的平均值与加入的NaCl含量近似为线性关系。结果表明,在水溶液环境下NaCl分子会改变葡萄糖分子键状态并影响其特征吸收,从而降低模型的预测精度。若将NaCl含量作为变量因子,有助于提升血糖的近红外光谱无创检测精度。     

基于红外ATR光谱的组织液中葡萄糖信息检测方法研究

通过测量组织液中的葡萄糖浓度获得血糖信息是目前实现血糖连续检测的主要方法,中红外ATR光谱法在分析葡萄糖等生物小分子成分信息方面具有显著优势,但是如何利用中红外ATR光谱法检测皮下组织液中的葡萄糖信息仍是尚未解决的问题。在对中红外穿透深度理论分析的基础上开展了自然状态和渗透状态下人体皮下组织液葡萄糖的中红外ATR光谱检测实验。首先探究将中红外光直接入射到人体皮肤表层上,采集自然状态下人体手指皮下组织液葡萄糖的ATR光谱数据,讨论中红外直接穿透皮下组织获得葡萄糖信息的可行性;在此基础上,通过采用低频超声和真空负压的方法促进组织液渗透到皮肤表层,采集其中红外ATR光谱进而分析和判断是否含有葡萄糖特异信息。由于二维相关光谱技术在红外光谱等光谱研究领域分析分子间反应和物质的吸收峰信息来源时有很高的分辨率和很好的适用性,利用二维相关光谱技术分别分析皮肤表层在自然状态和渗透状态的实验条件皮下组织体中葡萄糖信息。实验结果表明：中红外ATR光谱法无法直接应用于皮下组织液的葡萄糖浓度检测,利用物理或化学的方法促进组织液渗透到皮肤表层,是实现中红外ATR光谱法检测皮下组织液中葡萄糖的一个发展方向。     

血糖无创监测中近红外漫反射光谱技术的研究

将近红外漫反射光谱技术应用到血糖无创监测中。实验使用Nexus-870傅里叶红外光谱仪及其光纤附件采集了6名不同年龄健康志愿受试者大拇指指尖的近红外漫反射光谱。对光谱进行了平滑、基线校正和一次求导预处理,采用偏最小二乘(PLS)方法在含有葡萄糖吸收峰的7 500～8 500 cm-1波段建立同一个体、相同年龄段的不同个体以及不同年龄段的不同个体的校正模型。采集漫反射光谱的同时抽适量的血样在752型紫外光栅分光光度计上标定血糖的实际值,并对校正模型计算值和实际标定值进行了比较,结果表明个体建模的相关性很好,相关系数达到0.904 71以上,均方差小于0.171。     

利用外接CO_2激光源的中红外ATR光谱仪原位无创探测人体血糖浓度

糖尿病是一种严重威胁人类健康的疾病,取血检测人体血糖浓度造成病患痛苦甚至感染。因此人体血糖浓度的无创检测技术在糖尿病的临床诊断、监测和治疗上具有重要的意义,也是一个具有挑战性的热点研究课题。在目前报道的各种测试方法中,中红外光谱测试技术受到了广泛重视。利用常规光源的中红外ATR光谱仪进行无创血糖检测时,由于探测光在人体组织中穿透深度低,难以到达含有体液的间质层乃至含有血液信息的真皮层,结果导致测试数据与人体实际血糖浓度的相关性差,限制了临床应用。考虑到高强、高纯的中红外激光在人体组织中具有较深的穿透深度,且CO2激光器的1 035cm-1的发射光非常接近葡萄糖在1 029cm-1处的基频特征吸收峰,因此本文使用外接CO2激光器作为中红外ATR光谱仪的自定义外接光源,组装了新型中红外测试系统。利用此设备,测试了人手指在1 035cm-1激光辐照下的吸光度,同时利用普通光源扫描了人手指的中红外吸收光谱,记录其在1 492cm-1的吸光度。利用常规医学方法测定了人体实际血糖值。结果显示,人手指处受1 035cm-1激光辐照的吸光度与常规光源的红外光谱中1 492cm-1处吸光度的相对强度与人体血糖浓度同步改变,两波数处吸光度的比值与人体实际血糖浓度具有一定的正相关性(R=0.812 5)。测量结果可作为人体血糖值的一个新型指标,显示了外接CO2激光源的中红外ATR光谱仪在无创探测人体血糖浓度方面的临床诊断潜力。     

人体血清中葡萄糖浓度的近红外光谱分析

血糖的无创监测为糖尿病的诊断节省了大量的时间和试剂 ,更重要的是大大减轻了糖尿病患者的痛苦。对血清中葡萄糖浓度做近红外光谱分析可以探索实验方法 ,积累实验数据。本文利用近红外光谱透射测量血糖浓度的吸光度变化 ,选择包含有葡萄糖特征峰的谱段建立校正模型 ,采用基线校正、曲线平滑和二次求导的方法对光谱曲线作预处理。用偏最小二乘法 (PLS)建立回归模型。相关系数达到 0 .95 16 1,均方差达到 0 .36 1     

傅立时变换中红外光谱法用于非损伤性血糖测定的研究

本文首次使用中红外光纤对人体血糖进行了非损伤性测定，实验显示，人手指的中红外光谱１１２３ｃｍ－１谱带的相对强度与人的血糖浓度同步改变，表明葡萄糖特征谱带的相对强度确可作为人血糖值的一个数量指标。这给红外光纤在生物医学领域中的应用展示了光明的前景。     

三维坐标异常数据判定方法的模拟与实验研究

近红外漫反射光谱具有无创伤、连续、无感染、速度快等诸多优势,在人体成分无创伤检测方面有很好的应用前景。但是在测量过程中,随机噪声、干扰组分以及检测条件的改变等容易导致异常光谱。判定并剔除异常光谱对于提高近红外无创血液成分检测的可靠性具有重要意义。首先分析了近红外漫反射光谱无创血糖检测中可能出现的异常数据类型,提出了一种综合利用马氏距离、光谱残差和化学值残差三个指标构造三维空间对样本集进行检验的三维坐标异常数据判定方法。其次,针对三层皮肤组织模型,在参数中设置人为失误、极端成分含量以及异常温度变化的样本,通过蒙特卡罗（MC)模拟程序得到一组正常模拟数据以及一组包含化学值异常和光谱异常的模拟数据,并利用三维坐标法进行异常数据的判定。结果显示,该方法能识别出全部异常样本,剔除这些异常样本后,偏最小二乘（PLS）校正模型的交互验证均方根误差（RMSECV）由21.2 mmol·L-1降低到1.1 mmol·L-1,初步验证了该方法的可行性。进一步,对三位受试者开展了口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,通过在测量受试者血糖参考值的同时同步采集其手指部位的漫反射光谱,获得了三组在体实验数据。并利用三维坐标法和蒙特卡罗交互验证法进行异常数据的判定和剔除,最后建立PLS模型比较两种异常数据判别方法的效果：剔除三维坐标法识别出的异常数据后,三组样本建立的校正模型的决定系数显著提升,RMSECV平均值由2.1 mmol·L-1降低至0.8 mmol·L-1,效果优于蒙特卡罗交互验证法的结果。这些结果表明,基于马氏距离、光谱残差和化学值残差的三维坐标异常数据判定方法能有效识别近红外无创血糖测量中的异常数据,在在体成分检测应用中有显著优势。     

论无创血糖监测的红外光谱方法(特邀)

介绍了无创血糖监测的几种光学方法以及红外光谱法用于无创血糖监测的优势。分析了无创血糖监测红外光谱法的主要问题,包括光在人体组织中的复杂传播;葡萄糖吸收信号微弱,且与人体中其它生化成分吸收光谱重叠;人体组织背景吸收干扰严重等。总结了无创血糖监测红外光谱法的最新进展,给出抑制人体组织背景吸收干扰的方法,并认为组织液可代替血液用于血糖水平的测量。展望了该领域未来研究趋势,主要涉及精确描述光子在组织中的传输、测量皮肤表皮内或表皮与真皮浅层光谱信息,以及提高光谱仪器信噪比,建立葡萄糖吸收带定标模型。     

基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的模拟研究

温度变化是影响近红外无创血糖测量精度的主要因素之一。为降低温度变化对近红外漫反射光谱的影响,提出了一种基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法,即在漫反射光强对人体组织温度变化不敏感的源-探测器距离处进行光谱测量。利用Monte Carlo方法模拟了温度为30～40 ℃、葡萄糖浓度为0～300 mmol·L-1的皮肤组织在多个源-探测器距离处的漫反射光强。根据模拟结果,分析了人体皮肤组织模型中温度不敏感源-探测器距离的存在性及其受葡萄糖浓度变化的影响;比较了1 000 nm处温度恒定和温度变动时,不同源-探测器距离处漫反射光强与葡萄糖浓度的相关性;进一步地,利用六个波长(1 000,1 050,1 100,1 150,1 350和1 410 nm)下的温度不敏感源-探测器距离及其他距离处的漫反射光强,建立了葡萄糖的偏最小二乘(PLS)模型,并比较了这些模型在温度恒定和温度变动时的预测精度。结果表明,在1 000～1 440 nm范围内,人体存在温度不敏感源-探测器距离,且葡萄糖浓度变化对该距离的影响可以忽略不计;当组织温度变化时,温度不敏感源-探测器距离处的漫反射光强与葡萄糖浓度的相关性及建模效果均明显优于其他源-探测器距离,基本接近样品温度恒定时的情况。研究表明,基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法能有效降低温度变化对漫反射光强的影响,有望提高近红外漫反射无创血糖测量的精度。     

基于近红外光谱技术的人体血糖浓度无创检测系统的研制

开发了一种小型化人体血糖浓度无创检测系统,该系统可实现人体血糖浓度的快速、实时、无创检测,主要由嵌入式系统、夹具、光源系统和微型光栅光谱仪四部分组成。提出了一种光源稳压驱动电路方案,可满足多种光谱采集条件对光源的要求。同时提出了一种一体化夹具设计方案,不仅简化了系统的光学结构,而且提高了测量条件的可重复性。分别用小波去噪和核偏最小二乘法对采集的光谱数据进行预处理和数学建模,并对系统进行性能评价,血糖浓度预测值与标准值的相关系数为0.95,预测均方根误差为0.6mmol.L-1,系统的重复性较好。     

偏稳健M回归在人体血糖浓度近红外无创检测中的应用

采用偏稳健M回归方法有效地解决了人体血糖浓度近红外无创检测研究过程中由于样本奇异值影响模型稳健性的问题。该方法源于现有的迭代变权偏最小二乘法,计算快、易于实现,具有M估计的所有性质,且当权函数选择合适时,能降低奇异值的影响,建立具有稳健性的校正模型。采用该方法对近红外光谱实验数据进行了处理,并与传统的偏最小二乘(partialleast squares,PLS)建模方法进行了比较。结果表明,与PLS相比,该方法可建立稳健的校正模型提高预测精度,更适合复杂样品建模,对于人体血糖浓度近红外无创检测的进一步研究具有应用价值。     

无创血糖近浮动基准参考测量方法的仿体实验验证

在近红外无创血糖测量中,由葡萄糖引起的信号变化十分微弱,极易受到人体背景、测量仪器、周围环境等变化的影响,限制了无创血糖检测的精度。针对这个问题,提出应用浮动基准位置理论进行背景变异的校正。但是由于个体的差异性与人体环境的复杂多变性,浮动基准位置会因人而异。通过对人体手掌三层皮肤模型进行蒙特卡洛模拟,发现其在1 000～1 700 nm近红外波段的浮动基准位置基本处于距光源径向距离2 mm附近。为了提高浮动基准位置理论在不同人体之间的适用性,提出了一种近浮动基准参考测量方法,即以径向距离2 mm处作为参考位置进行背景干扰的修正,并通过仿体实验验证其效果。选取与人体手掌皮肤模型的浮动基准位置较为接近的2%和3%浓度的Intralipid仿体溶液进行实验。实验结果表明近浮动基准修正法可以消减光源漂移对测量结果的影响,提高数据的重复性和稳定性;同时通过对不同葡萄糖含量的2%和3%浓度的Intralipid溶液进行多次漫反射信号采集并建立葡萄糖浓度预测模型,发现修正后的回归模型的预测均方根误差(RMSEP)分别降低了38.51%~79.98%和29.72%~52.22%,说明该方法能够比较有效地消除两个测量位置处共同的背景干扰,提高校正模型的预测精度。仿体实验验证的结果,为下一步近浮动基准参考测量方法的在体测量提供了有力的支撑。     

基于谱分解的无创血糖检测新方法研究

糖尿病是一种表现为高血糖的糖代谢异常疾病,如果血液中的葡萄糖水平长时间保持非常低或非常高,则可能导致包括组织损伤、中风、心脏病、失明和肾衰竭等严重疾病。根据世界卫生组织（WHO）的数据,目前全球约有4.5亿糖尿病患者。随着糖尿病患者的数量增加,对于血糖检测仪器的需求也日益迫切,由于目前普及的有创侵入式血糖检测仪器会给患者带来不便和疼痛,甚至会引发感染,长此以往会给病人带来不可避免的生理及心理压力,因此实现无创血糖检测具有重要的临床应用价值。光电容积脉搏波(PPG)包含丰富的人体心血管生理病理信息,针对于时域难以观察的PPG信号中与血糖浓度变化相关的频谱信息,提出基于谱分解的无创血糖检测新方法,利用连续小波变换（CWT）对脉搏波信号进行分解,从对应尺度和细节分量的频谱中获取与血糖浓度值变化相关的频谱分量幅值信息,研究发现PPG信号频谱分量幅值的变化与血糖浓度变化值之间存在较高的相关性,通过口服葡萄糖耐糖实验(OGTT)对检测的血糖浓度值与获取的相关PPG信号频谱分量幅值进行偏最小二乘回归建模,并对建立的模型进行评估,校正集的最大RMSEC为12.47 mg·dL-1即0.69 mmol·L-1,预测集的最大RMSEP为6.21 mg·dL-1即0.35 mmol·L-1,模型的血糖浓度预测值与参考值之间的一致率为96.00%。OGTT实验结果表明,采用谱分解法可以有效分离出血糖分子基团振动特征吸收光谱,血糖频谱分量建模可以最大程度地减小生理变异性和各种环境条件的影响。模型的预测结果符合国家检测标准（＞95%）。克拉克网格误差分析结果表明,该方法检测的结果可以用于患者日常血糖监测。     

Application of transcutaneous diffuse reflectance spectroscopy in the measurement of blood glucose concentration

In this paper, the propagation characteristics of near-infrared (NIR) light in the palm tissue are analyzed,and the principle and feasibility of using transcutaneous diffuse reflectance spectroscopy for non-invasive blood glucose detection are presented. An optical probe suitable for measuring the diffuse reflectance spectrum of human palm and a non-invasive blood glucose detection system using NIR spectroscopy are designed. Based on this system, oral glucose tolerance tests are performed to measure the blood glucose concentrations of two young healthy volunteers. The partial least square calibration model is then constructed by all individual experimental data. The final result shows that correlation coefficients of the two experiments between the predicted blood glucose concentrations and the reference blood glucose concentrations are 0.9870 and 0.9854, respectively. The root mean square errors of prediction of full cross validation are 0.54 and 0.52 mmol/1, respectively.     

动态光谱数据质量的评价

为消除数据采集过程中各种因素对基于动态光谱法无创血液成分测量精度的影响,需要对动态光谱数据建立一个质量评价标准,以提高建模的稳定性和预测的准确度。在对110名志愿者的测量数据进行分析后,提出了动态光谱数据的一个质量评价指标——稳定波长数,并依此选取出60例优秀样本。利用BP神经网络对此样本的总胆固醇、血糖、血红蛋白进行了建模和预测。预测结果较之对照组均有所改善,平均相对误差分别从13.8%,15.8%,5.4%降低到6.5%,6.5%,2.1%,证明将稳定波长数作为动态光谱数据质量评价标准的有效性。引入稳定波长数指标,可对测量数据进行预先的质量评估,提高实际仪器预测的可靠性,为动态光谱法血液无创检测走向临床应用铺平了道路。