甲氨蝶呤与一氧化氮供体或一氧化氮合酶抑制剂组合物的合成

一氧化氮(nitric oxide，NO)在肿瘤病理生理过程中产生多方面的生化作用，诸如引起的某些核苷酸碱基的羟基化，参与免疫系统清除肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡和调节血管生成等．在此基础上，首次提出将NO供体(NO donor)或一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制剂分别连接到甲氨蝶呤(methotrexate，MTX，MTX本身就是NOS抑制剂)的α或γ位羧基上的设想，设计并合成出：(1)MTX-NO供体(3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，属于Furoxan衍生物，缩写为FU)：1a(MTX-α-FU)，2a(MTX-γ-FU)；(2)MTX-NOS抑制剂(L-N^ω-硝基精氨酸或L-N^ω-硝基精氨酸甲酯)：1b(MTX-α-L-N^ω-NO2-Arg),2b(MTX-γ-L-N^ω-NO2-Arg),1c(MTX-α-L-N^ω-NO2-Arg-OMe),2c(MTX-γ-L-N^ω-NO2-Arg-OMe)．在生物活性测试中，我们选择耐MTX细胞株K-562(慢性粒细胞性白血病急性病变细胞株)，进行抗肿瘤活性测试，得到以下结果：(1)脂溶性差的MTX衍生物1b，2b抗肿瘤活性低于MTX，其它1a，2a；1c，2c均优于MTX；(2)连接有NO供体的MTX明显增强了MTX衍生物的抗肿瘤活性；(3)MTX中谷氨酸γ位组合物抗肿瘤活性均高于相应的α位异构体的活性．以上初步结果，将对进一步研究NO抗肿瘤作用以及新的抗肿瘤药物设计提供新的思路，对肿瘤临床化疗也有一定的参考价值．

Synthesis of Methotrexates Combined with Nitric Oxide Donor or Nitric Oxide Synthase Inhibitor