Structure-property correlations of a series of antimalarial chloroquine derivatives

Summary As part of the development of our in-house molecular modelling package, COSMIC, the structure-property relationships of a series of 13 antimalarial chloroquine derivatives have been investigated using physicochemical properties calculated from molecular models. This has involved the use of various statistical techniques. The compounds were analysed using three different modelling approximations concerning assumptions about the invariant amino alkyl side chain. The first two sets of data were obtained from models with and without the side shain using a formal charge of 0.0. Analysis of these data using principal components resulted in plots of principal component scores in which activity categories were separated. In the third data set, the side chain was modelled with a charge of +1 and an examination of the molecular properties showed poorer clustering of activity categories. We have also investigated relationships between biological activity and physicochemical properties using multiple linear regression. Although significant equations were developed, the correlation coefficients were low and it was not felt that they would be useful for quantitative prediction. The identification of important variables, however, may give some clues to the mechanism of action of these compounds.

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Beziehungen zwischen Strukturen und Eigenschaften einer Reihe von Chloroquinderivaten mit Antimalariawirkung

Zusammenfassung Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von 13 Chloroquinderivaten mit Antimalariawirkung wurden mittels Molekülmodellrechnungen bestimmt und unter Anwendung verschiedener statistischer Analysenmethoden ausgewertet. Die Untersuchungen sind Teil der firmeneigenen Entwicklung eines Software-Paketes für Molecular Modelling mit Namen COSMIC. Die konstante Aminoalkylseitenkette der Verbindungen wurde in den Modellierungen mit drei verschiedenen Näherungsannahmen berücksichtigt. Für die beiden ersten Datensätze wurde mit ungeladener Seitenkette und ohne Seitenkette gerechnet. Hauptkomponentenzerlegung der Daten ergab in beiden Fällen klare Trennungen hinsichtlich der Aktivitätskategorien. Bei der Berechnung des dritten Datensatzes wurde die Seitenkette mit einer Ladung von +1 modelliert. Die Clusterung der molekularen Daten in Aktivitätskategorien war in diesem Fall wesentlich schwächer ausgeprägt als in den beiden anderen Fällen. Außerdem wurde die Beziehung zwischen der biologischen Aktivität und den physikalisch-chemischen Eigenschaften durch multiple lineare Regressionsanalyse untersucht. Ungeachtet der Möglichkeit einer Herleitung von signifikanten Gleichungen waren die Korrelationskoeffizienten so gering, daß man die Beziehungen als ungeeignet für eine quantitative Vorhersage ansehen muß. Die ldentifikation der wichtigen Variablen kann aber dessenungeachtet nützliche Hinweise auf die Wirkmechanismen dieser Substanzklasse geben.