| 联用多步骤虚拟筛选方法发现具有新母核的GABAA受体正性变构调节剂 |
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| 引用本文： | 孔维恺忻,廉靖靖,彭超,朱杰,郑钰琳,黄巍然,张博文,段桂芳,马琳,彭晓东,马维宁,朱素杰,黄卓.联用多步骤虚拟筛选方法发现具有新母核的GABAA受体正性变构调节剂[J].物理化学学报,2024(1):30-31. |
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| 作者姓名： | 孔维恺忻 廉靖靖 彭超 朱杰 郑钰琳 黄巍然 张博文 段桂芳 马琳 彭晓东 马维宁 朱素杰 黄卓 |
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| 作者单位： | 1. 北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系;2. 宁夏医科大学基础医学院;3. 赫尔辛基大学分子医学研究所;4. 三驱科技(杭州)有限公司;5. 青岛大学附属医院转化医学研究所;7. 中国医科大学附属盛京医院神经外科;8. 北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室 |
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| 基金项目： | 国家自然科学基金(81903539,32000674,82271498)；;宁夏回族自治区重点研发计划(2022BEG02042)资助~~； |
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| 摘 要： | GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递，是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中，计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中，首先，我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选，我们得到了16个化合物，然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中，化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中，在10和50μmol·L-1浓度下，GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验，我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102，与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能，我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的...
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| 关 键 词： | 机器学习 离子通道 分子对接 虚拟筛选 GABAA受体 |
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