| 基于Topomer CoMFA和Surflex-dock的GSK-3β抑制剂的3D-QSAR与作用模式研究 |
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| 引用本文： | 刘永澜,李月婷,史博智,钟刊,邵奕强,曾亚飞,黄丹丹,王贵学,梁桂兆.基于Topomer CoMFA和Surflex-dock的GSK-3β抑制剂的3D-QSAR与作用模式研究[J].中国科学:化学,2013(2):198-208. |
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| 作者姓名： | 刘永澜 李月婷 史博智 钟刊 邵奕强 曾亚飞 黄丹丹 王贵学 梁桂兆 |
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| 作者单位： | 生物流变科学与技术教育部重点实验室,重庆大学生物工程学院;重庆大学计算机学院 |
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| 基金项目： | 国家自然科学基金(10901169);重庆市科技攻关项目(国际科技合作)(cstc2012gg-gjhz10003);中央高校基本科研业务费科研专项项目(CDJZR11230009);重庆大学生物工程学院985工程人才创新基金项目(20122985sw-rccx-001)资助 |
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| 摘 要： | GSK-3β的过度表达可导致人脑神经细胞内Tau蛋白的过磷酸化,从而介导阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发生.本文旨在研究GSK-3β的马来酰胺类抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)及新抑制剂分子与GSK-3β的作用机制.采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA建立了49个马来酰胺类GSK-3β抑制剂的3D-QSAR模型,并用包括25个样本的测试集验证模型的外部预测能力.所得优化模型的拟合、交互验证以及外部验证的复相关系数分别为0.928,0.790和0.725.采用Topomer search在ZINC分子数据库中进行虚拟搜索,设计了28个可能具有更高活性的新抑制剂.借助Surflex-dock分子对接研究了新抑制剂与GSK-3β作用模式与机制.结果显示,新抑制剂与GSK-3β的Asp133,Tyr134,Val135和Pro136等位点作用显著.
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| 关 键 词： | 阿尔兹海默病 Tau蛋白 糖原合成酶激酶(GSK-3β) Topomer CoMFA Topomer search Surflex-dock |
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