基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的3D-QSAR研究及虚拟筛选

本文通过对58个他克林派生物乙酰胆碱酯酶抑制剂分子进行建模分析,研究其结构与活性的关系,并通过虚拟筛选方法获得一系列潜在AChE抑制剂双位点分子。首先将一系列他克林二联体化合物与AChE晶体结构对接,获得化合物的活性构象,以此进行建模分析,建立结构与活性之间的三维定量构效关系。所得模型CoMFA、CoMSIA、TopomerCoMFA的交叉验证系数分别为0.510、0.702、0.571,非交叉验证系数为0.998、0.988、0.794,测试集r_(pred)~2为0.750、0.742、0.766,所得模型具有良好的预测性,由此可以为设计高活性的新分子提供理论基础。然后,使用Topomer search对ZINC数据库中的125909分子进行虚拟筛选,得到891个具有潜在AChE抑制活性的分子。最后,对这891个分子进行分子对接,观察分子与晶体结构的结合情况,筛选得到66个具有高选择性的双位点AChE抑制剂分子。