哒嗪并[6,1-b]喹唑啉酮类化合物的合成及其生物活性

通过将两个优势结构单元的组合设计了一个含氮杂环新骨架哒嗪并[6,1-b]喹唑啉酮,并发展了一条以2-氨基苯甲酸酯等为原料,以分子内酰腙跟酯基的分子内缩合反应为关键步骤,经4步反应来合成哒嗪并[6,1-b]喹唑啉酮衍生物的路线. 14个目标化合物4a～4n被合成,其结构经~1H NMR, ~(13)C NMR和HRMS表征和确认.采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人肿瘤细胞SK-OV-3, CNE-2, MGC-803, NCI-H460和人正常肝细胞LO2的体外细胞毒活性,发现2个化合物具有很强的抗肿瘤活性,其中2-(4-溴苯基)-4-羟基-10H-哒嗪并[6,1-b]喹唑啉-10-酮(4b)对人鼻咽癌细胞CNE-2和2-(3-氯苯基)-4-羟基-10H-哒嗪并[6,1-b]喹唑啉-10-酮(4d)对人肺癌细胞NCI-H460的IC_(50)值分别为2.31和0.85μmol/L,远强于阳性对照药顺铂,与抗肿瘤天然药物喜树碱相当.用紫外光谱法、荧光滴定法进一步研究了化合物与DNA的相互作用,证实化合物可通过嵌入DNA的方式与DNA相互作用.活性强而且毒性低的化合物4d还可以剂量依赖性关系将人肺癌细胞NCI-H460的细胞周期阻滞在G1期,并显著诱导细胞发生凋亡,而毒性高的化合物4b则可诱导细胞的双链DNA发生断裂.