阿伐那非潜在基因毒性杂质E的合成及晶体结构

在合成阿伐那非的经典路线中，最后一步反应使用了EDCI和HOBT作为酸胺缩合剂。HOBT中可能含有肼的残留，存在引入含酰肼结构的潜在致突变性杂质。通过化学方法合成阿伐那非潜在的基因毒性杂质E,即(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸(M6)与硫酸肼经酸胺缩合后得到(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-碳酰肼(杂质E),产率为20%。利用溶剂挥发法培养杂质E的单晶，用高分辨质谱及核磁共振对其结构进行分析，并通过X-单晶射线衍射分析出杂质E的Flack参数为-0.03(3),确定其绝对构型为S型。