微量元素与老年性痴呆

阐明了几种微量元素在人体内某些部位的含量变化及其对神经系统产生的影响 ,以及与阿尔茨海默病 (老年性痴呆病 ,AD)临床症状的关系。研究表明 ,一些AD发病机制诸如突触及神经元的丢失、细胞内神经原的缠结和细胞外的老年斑等 ,与病人体内某些微量元素含量的异常密切相关 ,而且影响机制复杂 ,途径多样。探明微量元素的作用机制 ,对AD病的防治和诊断意义重大     

老年痴呆症与矿物元素（一）

大脑中含有52种元素,宏量元素以磷最高,必需微量元素以铁最高、钒最低。老年痴呆由多种原因所致,其中阿尔茨海默病占65%,脑血管性痴呆占27%,还有脑瘤、神经梅毒、艾滋病等。一般患者大脑皮层出现广泛分布的老年斑、神经元纤维缠结和全脑性萎缩。目前国内65岁以上的老年人约5%患     

静息态脑功能连接在不同认知状态老年人中的应用

目的探讨不同认知状态老年人静息态脑功能连接情况。方法收集阿尔茨海默病患者（AD组）13例、轻度认知功能障碍患者（MCI组）12例、认知正常老年人（对照组）13例，进行磁共振扫描，应用局部一致性（ReHo）方法确定种子点，并进行静息态功能连接分析。结果在静息状态下，AD组和MCI组患者的后扣带回区域、额叶内侧、前额叶背外侧和顶叶部分区域的ReHo均较高。与对照组相比，MCI患者左侧颞叶（颞下回及颞中回）、海马旁回及右侧枕叶舌回、皮层下的部分脑区ReHo显著降低；而右侧额叶（额上回、额中回及中央前回）、顶上小叶及左侧梭状回、颞上回、额下回的部分脑区ReHo显著增高。AD患者变化更加明显，额叶-顶叶，颞叶-脑岛，颞叶-枕叶之间的长距离连接降低，但是额叶内部和枕颞间、丘脑及颞叶间的功能连接增高，3组间差异有统计学意义（P＜0.05）。结论3组不同认知状态老年人的功能连接不同，有助于AD、MCI患者及正常老年人的鉴别诊断。     

阿尔茨海默病诊断的自适应BP神经网络模型

阿尔茨海默病(AD)和轻度认知功能损伤(MCI)具有患者多、诊断难的特点,改进BP神经网络,提出自适应BP神经网络(ABP)进行100次AD和MCI诊断模拟,ABP神经网络的诊断正确率显著高于BP和RBF神经网络.采用留一法将101例正常人、200例MCI和90例AD患者的样本分为训练集和检测集,用ABP神经网络对其进行诊断模拟,总正确率达到73.91%.     

海藻糖抑制淀粉质多肽42构象转变的分子动力学模拟

应用分子动力学模拟方法研究了海藻糖抑制淀粉质多肽42(Aβ42)构象转变的分子机理.结果表明,海藻糖溶液浓度对Aβ42构象转变具有非常重要的影响.在水和低浓度海藻糖溶液(0.18mol·L-1)中,Aβ42可由初始的α-螺旋结构转变成β-折叠的二级结构;但海藻糖浓度为0.37mol·L-1时即可有效抑制Aβ42的构象转变.这是因为海藻糖利用其优先排阻作用使水分子在多肽周围0.2nm内富集,而其自身却在距离多肽0.4nm的位置附近团聚.另外,海藻糖还可通过降低多肽间的疏水相互作用,减少多肽分子内远距离的接触,有效抑制多肽的疏水塌缩和构象转变.上述分子模拟的结果对于进一步合理设计阿尔茨海默病的高效抑制剂具有非常重要的理论指导意义.     

人类乙酰胆碱酯酶（ACHE）与抑制剂小分子的对接研究

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统致死性神经原发性退行病变,是老年痴呆症中最常见的一种类型．乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是目前治疗AD的主要药物．我们选择他克林、利伐斯的明、石杉碱甲、在研药物TV-3326、多奈哌齐和Anseculin,分别与AChE进行分子对接研究．结果表明：抑制剂与AChE结合能力的大小顺序为：他克林〈利伐斯的明〈石杉碱甲〈TV．3326〈多奈哌齐〈Anseculin,这与实验中测得ACHE1的IC50值反应活性大小一致．上述6类药物分子,Anseculin与AChE的相互作用能力最强．     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病。近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点。本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述。     

苯并噻唑功能化的金属螯合剂的合成及生物活性

设计、合成了2种苯并噻唑功能化的金属螯合剂:N,N′-双(水杨醛)缩-2,2′-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2-苯基)二氧乙基二胺L1和N,N′-双(水杨醛)缩-2,2′-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2-苯基)二氧乙基二胺L2。并通过比浊度分析、BCA实验、HRP/Amplex Red实验以及MTT实验检测它们的生物活性。发现这2种螯合剂都能有效抑制金属离子(Zn~(2+)、Cu~(2+))诱导的Aβ_(1～40)的聚集,能大幅减少Cu-Aβ加合物产生H_2O_2的量,有效抑制Zn~(2+)、Cu~(2+)诱导Aβ聚集而产生的神经细胞毒性,并大幅提高细胞存活率。作为比较,对非苯并噻唑功能化但螯合部位相同的螯合剂做了相同的生物活性测试,但其生物活性明显比苯并噻唑功能化的金属螯合剂的低。     

基于AChE和BuChE靶标的查尔酮衍生物的合成及生物活性研究

为了探寻治疗阿尔茨海默症（AD）的潜在双靶标活性化合物,本研究设计合成了5个新的查尔酮衍生物,并对它们的生物活性进行了评价。酶活性测定结果表明,化合物C1～C5对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）均具有显著的抑制活性。其中,化合物C4对AChE和BuChE有明显的抑制作用,IC₅₀分别为6.00和2.63μmol/L。细胞实验表明,化合物C4对Glu、H₂O₂和Aβ_1-42诱导的神经母细胞瘤SH-SY5Y损伤具有显著的保护作用,且呈剂量依赖性。Y迷宫和Morris水迷宫研究表明,C4能改善东莨菪碱诱导的小鼠的认知障碍和背景记忆能力,且对小鼠自主活动无影响,具有毒副作用小的优点。此外,C4能显著降低小鼠皮层总胆碱酯酶和丙二醛含量,提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶含量。分子模拟显示,化合物C4能够结合AChE和BuChE的催化活性位点和外周阴离子位点。因此,化合物C4可能是一种很有前途的双靶向活性分子,值得做进一步的结构优化和活性评价,以期发现更安全高效的AD治疗药物。     

SPR生物传感器测定Aβ(1-40)与Cu(II)结合的探索

采用表面等离子共振(SPR)生物传感器,分别固定Aβ及其单克隆抗体于传感芯片表面,实时监测Aβ与Cu(Ⅱ)混合前后与Aβ单抗体特异的结合过程,及Cu(Ⅱ)与Aβ亲和结合及解离情况.结果显示:Cu(Ⅱ)影响Aβ与Aβ单抗体的特异结合能力,加入Cu(Ⅱ)后Aβ不能与Aβ单抗体起特异免疫结合反应;Aβ与Cu(Ⅱ)的结合过程为快结合快解离的动力学过程.