基于VolSurf参数的化合物水溶性QSPR分析

利用分子的VolSurf参数预测化合物的水溶解度并阐明有利于水溶解度的主要分子结构特征.被测化合物包括185个共两大系列分子,使用偏最小二乘判别分析和多元线性回归方法在实验数据和分子特征之间建立相关性,均得到较好的结果.以70个化合物所建立的训练集模型对其余115个化合物有较好的预测能力.参数分析表明分子内较大的亲水区域对水溶解度有利;分子质心与疏水区、亲水区之间的不平衡性越高,水溶解度越大;分子量及体积大的分子对其水溶解度不利.     

化合物膜水分配系数的QSPR研究和分子三维参数表征

利用多元线性回归和偏最小二乘分析方法,研究分子表面静电势参数,VolSurf参数与双十四酰基磷脂酰基胆碱(DMPC)-水分配系数之间的定量结构-性质关系(QSPR),均得到较好的结果.分子表面静电势参数分析表明化合物分子表面上负的静电势越分散,越倾向于分配在水相中;与水分子的作用越强,越有利于分配在水相中.此外,具有较大体积和偶极密度的分子倾向于分配在弱极性相中.VolSurf参数分析表明大体积的分子易于分配在DMPC中;分子表面亲水区域较大的分子则倾向于分配在水相中.两个方程中的重要参数之间有较高的相关性,且与DMPC-水分配系数相关性一致.     

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的3D-QSAR模型

利用VolSurf参数和比较分子场分析(CoMFA)方法对N,N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇衍生物类胆固醇酯转运蛋白抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)模型研究, 均得到较好的结果, 训练集模型具有良好的预测能力. VolSurf参数分析表明抑制活性高的分子必须具有合适的亲水性、多的氢键给体和少的氢键受体; 在一定范围内, 分子量大、表面光滑且非球性高的分子抑制活性高; 高疏水性以及质量中心与疏水区中心的高不平衡性对活性是不利因素. CoMFA结果表明, 立体作用对活性的影响较静电作用稍强, N-苯基取代基苯氧基的间位体积大且正电性强的基团对活性有利, N-苄基取代基的间位体积大且合适的电负性对活性有利, 而苄基的对位立体位阻的增加则对活性不利. VolSurf参数提供了分子整体性质信息, CoMFA提供了取代基信息, 两者互为补充, 对该类抑制剂新化合物的设计具有指导意义.     

采用QSPR模型预测手性二芳基甲烷衍生物保留因子与分离因子

对手性化合物的保留因子和分离因子进行定量结构-特征关系(QSPR)研究, 对于预测保留因子和分离因子甚至对映体的洗脱顺序都起着重要作用. 本文选择手性二芳基甲烷衍生物为研究对象, 采用VolSurf程序计算分子结构参数, 并分别在其与保留因子以及分离因子间建立模型, 采用测试集外部检验、留多法交叉验证和Y随机性检验等方法对分离因子模型的鲁棒性进行了评估, 结果令人满意. 对变量进行分析显示, 分子的球形性, 中等能级的亲水区、亲水-亲脂平衡、两亲矩、合适的氢键给体和受体均有利于异构体在手性固定相上的保留; 一对对映体的高能级的亲水区、低能级的疏水区、两亲矩、合适的氢键给体和受体以及阴离子区之间大的差异对对映体在手性固定相上的分离是有利的. 利用这些模型, 可以轻松地预测对映体的保留因子和分离因子, 甚至洗脱顺序.     

QSAR study and VolSurf characterization of anti-HIV quinolone library

Antiviral quinolones are promising compounds in the search for new therapeutically effective agents for the treatment of AIDS. To rationalize the SAR for this new interesting class of anti-HIV derivatives, we performed a 3D-QSAR study on a library of 101 6-fluoro and 6-desfluoroquinolones, taken either from the literature or synthesized by us. The chemometric procedure involved a fully semiempirical minimization of the molecular structures by the AMSOL program, which takes into account the solvatation effect, and their 3D characterization by the VolSurf/GRID program. The QSAR analysis, based on PCA and PLS methods, shows the key structural features responsible for the antiviral activity.     

药物对Caco-2单细胞层穿透性的QSPR研究

Caco-2单细胞层用于模拟或预测体内小肠吸收均较剥离的小肠膜效果好．利用偏最小二乘分析方法研究VolSurf参数与药物透过Caco-2单细胞层的渗透系数之间的定量结构-性质关系（QSPR）,得到较好的结果（r^2—0．95,q^2=0．75）．对其它类药物的预测结果表明,用结构不同的化合物所建立的模型对肽类药物以及同系物分子均有一定的预测能力,但是当分子的求性键多,可能形成分子内氢键时,模型的预测能力大大下降．参数分析表明对Caco-2单细胞层渗透性高的药物分子必须具有合适的氢键给体和受体;分子内局部能量极小值越大,对渗透越有利;在一定范围内体积大且球形性高的分子对渗透有利．     

VolSurf analysis of pharmacokinetic properties for several antifungal sesquiterpene lactones isolated from Greek <Emphasis Type="Italic">Centaurea</Emphasis> sp.

Summary Sesquiterpene lactones are terpenoid compounds characteristic of the Asteraceae (Compositae) possessing a variety of biological activities, such as cytotoxic, antitumor, antibacterial, and antifungal. The prediction of the pharmacokinetic profile of several antifungal sesquiterpene lactones, isolated from Greek taxa of Centaurea sp., was undertaken in this study using the VolSurf procedure. The molecules were projected on the following pre-calculated ADME models: Caco-2 cell permeability, plasma protein affinity, blood–brain barrier permeation and thermodynamic solubility. The in silico projection revealed a non optimal pharmacokinetic profile for the studied compounds. ADME in silico screening of a semi-synthetic derivatives virtual library has been performed in order to optimize the pharmacokinetic properties. A number of derivatives were proposed as it was predicted to have higher Caco-2 cell permeability, while the pharmacokinetic behaviour regarding BBB penetration, protein binding and solubility was mainly preserved. Part of the results has been presented in: [36] 11th Panhellenic Pharmaceutical Congress [37] 15th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships & Molecular Modelling     

从药物的三维分子结构预测人体小肠吸收

在口服药物的发展过程中，人体小肠吸收的预测是候选药物设计、优化和选择的一个主要目标.VolSurf/GRID计算方法作为一个新的工具被用来预测被测化合物的人体小肠吸收，以及测定人体小肠吸收所必需的重要的分子特征.被测化合物包括112个结构不同的类似药物的化合物.使用偏最小二乘判别分析方法在实验数据和人体小肠吸收的理论分子特征之间建立相关性.建立的两个模型之间具有较高的一致性.小肠吸收实验数据与分子特征之间好的相关性（r2=0.82, q2=0.67）表明,从化合物的三维分子结构能够预测人体小肠吸收.有利于人体小肠吸收的药物分子特征包括,分子量中心与亲水区重心的不平衡性，较大的疏水区域以及分子内较少的氢键给体.