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Bcl-2蛋白与Bcl-xL蛋白是Bcl-2蛋白家族抗凋亡亚家族最主要的两个成员, 是目前抗肿瘤药物研究很具前景的新靶点. 两者具有类似的结构和功能, 但在很多方面也存在差异, 如高表达的肿瘤谱有所不同; 与其他抗凋亡亚家族成员的结合具有一定的选择性; 在不同凋亡刺激下对细胞的保护作用也有较大差异等. 本文通过对两者的氨基酸序列联配和活性腔结构比较, 表面静电性质的计算和比较, 及对几类底物选择性的研究, 明确了它们活性腔特性的主要差异所在及对底物选择性的影响. 研究结果为理解Bcl-2蛋白与Bcl-xL蛋白功能差异的分子机制及设计合成具有良好选择性的小分子抑制剂打下了坚实基础. 相似文献
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采用多拷贝同时搜寻法(MCSS), 并结合现有微管抑制剂的SAR及3D-QSAR对β微管蛋白中Taxol(紫杉醇)结合腔的性质进行了分析. 结构研究结果表明, Taxol结合腔以疏水性质为主, 并指出官能团分布的具体位置: 在Phe270上方(Leu361-Pro272-Leu273-Leu228之间)的弧形区域、Asp26羧基下方及其与Glu22羧基之间、M-loop的中部, 以及Asp224内侧且靠近Arg276的胍基的位置. 而Asp224的内侧又是新提出的结合位点. 研究结果符合现有微管抑制剂的SAR, 为现有抗肿瘤药物的结构改造以及小分子微管抑制剂设计提供了理论依据. 相似文献
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Bcl-2蛋白是目前抗肿瘤药物研究很具前景的新靶点. Bcl-2蛋白与底物作用的活性腔生理情况下是蛋白与蛋白作用接触面大而平坦, 与底物结合时发生明显的诱导契合. 通过分析和比较Bcl-2蛋白和其高同源的Bcl-xL蛋白的自由状态及与底物复合时的9个相关三维结构模型, 明确了蛋白及活性腔的骨架结构特征, 活性腔内的重要位点和关键残基, 及它们结合底物时发生的诱导契合. 基于以上认识, 采用柔性对接的方法得到了高亲和力的小分子抑制剂与Bcl-2蛋白的合理结合模式, 为以后设计合成新型高效Bcl-2蛋白抑制剂打下了坚实基础. 相似文献
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VEGFR2介导肿瘤诱导的血管生成作用, 是抑制肿瘤生长和转移的新靶点. 为深入探讨VEGFR2活性腔性质以及与抑制剂的结合模式, 采用多拷贝同时搜寻法(MCSS)研究VEGFR2活性腔的性质, 然后用分子对接方法对5个已上临床的VEGFR抑制剂与VEGFR2活性腔进行对接计算, 讨论它们的结合模式, 确定与配体结合相关的关键残基. 研究发现: 疏水腔I, II是配体结合的关键区域, 残基Glu915, Cys917是关键的氢键作用位点, Lys866, Glu883和Asp1044形成的极性区域对提高配体亲合力很重要, 疏水腔III和极性腔IV是额外增强配体结合力的区域, IV区的Arg1030可提供额外的氢键作用位点. 本研究可为全新VEGFR2抑制剂的合理药物设计提供理论依据, 为寻找新的抗肿瘤药物奠定基础. 相似文献
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采用对接的方法建立了秋水仙碱位点抑制剂与微管蛋白的结合模式, 并构建了其结构模型. 结果表明: 抑制剂主要借助于与口袋I和II的疏水作用, 以及同α-Thr178, α-Val181和β-Cys241之间的氢键来实现与微管蛋白的结合. 根据抑制剂的结合构象, 将抑制剂的结构分为A, B以及AB间的桥连三个部分, 从而建立了由A部分中的疏水中心H1、氢键受体A1, B部分中的疏水中心H2、疏水基团H3和极性原子P以及桥连结构中的氢键受体A2组成的结构模型. 并指出H1与H2对活性的影响因素分别为疏水基团的体积和平面特征, 而桥连部分则应以刚性的形式保证AB处于桥连的同侧(即顺式构象). 还提出在A2与loop区之间存在一个的潜在氢键受体A3. 研究结果为设计新型小分子微管蛋白抑制剂提供指导. 相似文献
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基于真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)活性位点的三维结构设计并合成了新型四氢异喹啉类抗真菌先导化合物. 体外抗真菌活性研究显示: 设计的先导化合物具有较好的抗真菌活性. 其中化合物5f和5g对于5种测试菌的抗真菌活性强于或相当于对照药物氟康唑. 先导分子通过与靶酶活性腔氨基酸残基的非共价键结合产生抗真菌作用, 避免与血红素辅基Fe原子发生配位结合, 为一类具有新作用机理的非氮唑类抗真菌先导化合物. 本研究为抗真菌药物研究提供了新的结合方式及结构类型. 相似文献
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Bcl-2蛋白与Bcl-xL蛋白是Bcl-2蛋白家族抗凋亡亚家族最主要的两个成员, 是目前抗肿瘤药物研究很具前景的新靶点. 两者具有类似的结构和功能, 但在很多方面也存在差异, 如高表达的肿瘤谱有所不同; 与其他抗凋亡亚家族成员的结合具有一定的选择性; 在不同凋亡刺激下对细胞的保护作用也有较大差异等. 本文通过对两者的氨基酸序列联配和活性腔结构比较, 表面静电性质的计算和比较, 及对几类底物选择性的研究, 明确了它们活性腔特性的主要差异所在及对底物选择性的影响. 研究结果为理解Bcl-2蛋白与Bcl-xL蛋白功能差异的分子机制及设计合成具有良好选择性的小分子抑制剂打下了坚实基础. 相似文献