关于静电作用对酶活性部位残基pKa影响的定量计算

随着基因技术的发展,人们几乎已经可以任意替换蛋白质序列中的特定残基。由于理论上对蛋白质性能的预测工作还远远跟不上实验的发展,只能花费大量的人力、物力利用实验方法筛选突变体。这就迫切需要建立一套能够正确预测蛋白质性质的方法。静电作用在酶促反应中起到了重要作用。基于表面带电残基对酶活性部位残基pK_α的影响,可利用替换表面残基的方法改变酶促反应随pH的变化趋势,是蛋白质工程研究中的一种有效方法。由于表面极性残基处于高介电常数的溶剂(水)与低介电常数的蛋白质的界面上,对此问题尚未有圆满的理论方法进行解决。我们利用Kirkwood理论定量地表述了表面荷电残基的替换对酶活性部位残基pK_α的影响,为研究酶突变体的性质,如突变体的电化学性质、酶催化反应随pH变化趋势的改变,酶专一性的改变等提供了一种简便的方法。     

分子筛模型中非骨架离子位置的研究

从理论上研究了非骨架阳离子可能的分布位置．计算了分子筛晶体基本结构单元在整个空间的静电势分布，找出空间中静电势的各个极小点．在静电势最低点逐个放置钠离子，优化，重新计算模型分子筛的电势分布．研究了阳离子放置过程中静电势变化的趋势．     

应用反向传播神经网络预测化合物脑血分配系数

选用27种三维结构性质描述符对脑血分配系数预测建立神经网络模型.网络模型选用典型的适合函数逼近的两层结构神经网络对脑血分配系数(lgBB,BB为脑血浓度比)进行预测,计算中采用的模型具有一个双曲正切型激活函数的隐含层和一个线性激活函数的输出层.计算表明,使用小心选择的反向传播神经网络模型对化合物脑血分配系数具有较好的预测能力.     

娃儿藤成分ⅡX射线研究

本文报道了从人参娃儿藤(Tylcphora Kerrii Crab)中提取的一个娃儿藤成分Ⅱ的分子及晶体结构。晶体为三斜晶系,晶胞参数:a=13.534(4)(?),b=7.704(1)(?),c=14.480(6)(?),α=93.66(3)°,β=108.61(3)°,γ=89.04(2)°空间群为P_1,Z=2,D_(Ca1)=1.09g/cm~3。结构模型由SHEXTL程序解出,经最小二乘修正,最后的一致性因子R=0.064。该化合物的晶体在不对称单位内包含了两种化学成分相同,而结构不同的分子。     

褪黑激素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

采用两种分子场分析方法即比较分子场分析法（CoMFA）和比较分子相似因子分析法（CoMSIA）进行了37个褪黑激素受体拮抗剂的构效关系研究.计算结果表明，两种方法得到的构效关系模型都具有较好的预测能力.在计算中，还考察了不同格点距离和电荷计算方法对构效关系模型的影响.通过分析分子场等值面图在空间的分布，可以观察到叠合分子周围分子场特征对化合物活性的影响，为设计新的褪黑激素拮抗剂提供了一些理论依据.     

蛋白质的结构预测和分子设计

蛋白质的结构预测及分子设计是适应基因工程的需要发展起来的对蛋白质的空间结构进行研究并在此基础上提供蛋白质改造方案的方法。通过对已知的蛋白质结构数据进行总结、分析,结合分子力学、分子动力学等计算方法可以进行某些种类的结构预测。在对蛋白质的结构与功能研究的基础上可以提出改造方案,从而进行有目的的分子设计。     

THE STRUCTURAL BASIS OF THE POOR FIBRIN SPECIFICITY OF UROKINASE(Ⅰ)——KNOWLEDGE-BASED PREDICTION OF KRINGLE STRUCTURES OF UROKINASE AND ITS RELATED PROTEINS

The Kringle-1 structure of plasminogen (PGK-1), the Kringle-2 structure of tissue plasminogen activator (PAK-2) and the Kringle structure of prourokinase (UKK) has been modeled on the basis of the three-dimensional structure of Kringle-1 of prothrombin (PTK-1) at 2.8 resolution. The predicted three-dimensional structure of these Kringles shows that the binding site of PGK-1 is characterized by an apparent dipolar site, the polar parts of which are separated by a hydrophobic region. PAK-2 possesses the anionic center but has not a cationic binding center which might be provided by a guanidinium group from Arg-69 located adjacent to the Arg-71 position. UKK possesses neither the anionic binding center nor the cationic center which are probably the main reason for the poor fibrin specificity of urokinase.     

蒙特卡洛模拟退火与距离限制相结合的方法在多肽溶液构象分析中的应用

多维核磁共振技术的飞速发展议得其在生物大分子结构测定方面的应用已经达到可以与【射线晶体学并驾齐驱的地步．蛋白质结构堆积紧密，较适合于用核磁共振方法给出确定的结构．与蛋白质不同的是多肽的柔性较大，在溶液中可能存在多种构象，核磁共振实验给出的只是平均信息＊．利用核磁，（振数据构建分子结构模型常用的方法有距离几何、分子动力学等，在由核磁共振NOESZ得到的距离信息足够多时可以给出较好的结果问．由于多肽本身的特点：柔性较大，由核磁共振得到的距离信息较少等，利用距离几何、分子动力学方法进行构象搜索时容易陷入…     

关于统计学中一个新兴化学分支学科的建立、定义和教育

本文追溯了统计学发展、建立中的大事, 陈述了它的定义及其化学分支发展、建立的梗概; 鉴于化学界对该新兴化学分支学科的名称长期存在争议, 提出了以化学统计学而不以化学计量学为该学科名称的理由, 把化学统计学定义为一个研究有关数据的收集或产生、描述、分析、综合和解释, 以获得新化学知识或信息的学科; 阐明了许多公认属于统计学的方法, 如显著性检验、方差分析、回归和相关, 以及一些尚未认定属于统计学的方法, 如模型建立、蒙特卡罗方法、傅立叶变换和人工神经网络, 都含有统计学5 个内涵中的一个或多个; 探讨了化学统计学家成长的模式, 认为当务之急是把化学统计学纳入化学专业的教学计划, 以培养懂统计学的化学家。     

基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究

利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制剂的构效关系,为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法.以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物,半数抑制浓度(IC50)范围为7~63000 nmol/L,利用Catalyst/HypoGen算法构建DHODH抑制剂药效团模型,通过对训练集化合物多个构象进行叠合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型.利用基于CatScramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力,确定较优药效团模型.模型包含1个氢键受体、3个疏水中心,表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π-π相互作用,4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点.所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405和0.8788.利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选,筛选出59个预测活性较好的化合物,可作为进一步药物研发的候选化合物.