Combretastatin A-4衍生物的设计、合成及抗乳腺肿瘤活性初探

Combretastatin A-4(CA-4)是一个天然的秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂,具有抗肿瘤活性。PI3K信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,也是癌细胞中常见的异常表达信号通路。微管蛋白抑制剂和信号通路激酶抑制剂均为抗肿瘤药物研发的热点。设计、筛选并合成了具有秋水仙碱和PI3K双靶点的CA-4衍生物。利用SBDD技术,采用活性基团协作的方法,对CA-4进行秋水仙碱和PI3K双靶点结构改造。结合CA-4的构效关系,保留A环及3个甲氧基,以羰基取代连接双键碳以保证顺式构型,苯并呋喃环取代B环,B环侧链引入卤素增效,依据结合活性自由能打分值筛选出9种靶点活性高的衍生物进行分子对接分析及可视化分析,并通过碘代、溴代、Rap-Stoermer偶联反应和Heck偶联反应合成目标化合物CA-4,其结构经¹H NMR、¹³C NMR和MS确证。活性测试结果表明：目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231 2种肿瘤细胞具有抑制作用。