新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究

以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位设计6-H和6-甲基两个系列,考察了不同桥链长度和不同芳香杂环侧链对抗肿瘤活性的影响.同时对具有叶酸抑制剂分子结构特征的关键中间体进行活性对比测定,研究了N(5)位氯乙酰基对活性的影响.两个系列目标化合物和关键中间体共36个化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和MS确证.生物活性测定表明,6位为甲基的化合物中,具有三碳桥链及对甲基苯环侧链的6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基-N-(2-氯乙酰基))氨基嘧啶(6b-3)具有最好的HL-60、A549和HCT116细胞增殖抑制活性,IC50分别为0.25,0.83和0.63μmol?L^-1.化合物6b-3在N(5)位氯乙酰基取代之前的关键中间体6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基)氨基嘧啶(5b-3)具有最优的二氢叶酸还原酶抑制活性.总结了化合物的构效关系,并用计算机模拟进行了阐释.     

一种延迟交联的抗高温加重胍胶压裂液的研究

深井储层埋藏深、岩性致密,破裂压力和裂缝延伸压力高,导致压裂施工压力高、难度大,常规压裂液密度低,无法保证施工安全和措施效果。为此,合成了一种有机硼交联剂YGB 1,通过交联时间的测定对交联比和调节剂用量进行优化;并对稠化剂、加重剂和其他添加剂进行了优选,形成了密度为1.35 g/cm³、延迟交联时间在3～17 min内可调、适用于160 ℃储层的加重胍胶压裂液配方。通过耐温耐剪切实验、悬砂实验、降阻实验和破乳实验对压裂液的各项性能进行了测定,结果表明,该加重胍胶压裂液各项性能优异,在160 ℃、170 s^-1下剪切2 h后黏度仍保持在150 mPa·s以上;当混砂比为25%时,使用20～40目的陶粒在90 ℃条件下测试悬砂实验,悬浮0.5 h后,陶粒无沉降;测试管路为6 mm,当排量为3.5 m³/h时,加重压裂液的降阻率为61%;破胶液表面张力为24.8 mN/m,残渣含量为398.2 mg/L;破胶液防膨率为91%。     

新型叶酸拮抗剂吡啶并嘌呤衍生物的环合反应研究

将6-取代-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶衍生物与N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙酰氯在25℃反应2h,"一锅法"环合反应生成7-取代-2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[1,2,3-gh]嘌呤衍生物,利用NMR、HRMS确定目标化合物的结构。考察了不同底物、反应底物比例、反应时间、温度对反应产率的影响,并提出可能的反应机理。该反应条件温和、效率高、操作简单。