新型细胞外信号相关激酶(ERK)小分子抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

细胞外信号相关激酶(ERK)是恶性肿瘤发生发展中的关键激酶,为了寻找新型结构的ERK抑制剂,采用拼合原理设计合成了两类共12个含有吗啉环的脲类化合物,其结构经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证. ERK激酶活力和细胞增殖测试结果表明,大部分目标化合物对人结直肠癌细胞SW480和HCT-116具有中等强度的抑制作用,尤其是1-(4-氟苄基)-3-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)脲(18f)的IC₅₀分别达到0.36和0.55μmol/L,对正常细胞L02毒性较低(>10μmol/L).同时,18f能抑制ERK的激酶活力(IC₅₀=0.051μmol/L)和磷酸化水平,但不影响总ERK表达和上游丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)的激活.上述结果为新型苄基吡啶基脲类ERK抑制剂的深入研究提供了重要参考信息.