PI3Kα抑制剂的虚拟筛选、分子动力学模拟及活性验证

磷脂酰肌醇-3激酶信号通路的异常激活与肿瘤的发生与发展密切相关,被视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。本次实验采用基于靶点的虚拟筛选方法,根据Lipinski’s规则和PAINS规则对ZINC15化合物数据库进行类药性筛选并从中过滤出来500万个化合物,使用分子对接软件Autodock-vina将这批化合物对接到PI3Kα蛋白激酶(PDB ID:2RD0)的活性口袋中,通过聚类分析去除结构相似度高的化合物,应用ADMETlab评价化合物的成药性,随后对精筛出来的化合物做进一步的体外活性测试。采用分子动力学模拟和MM-GBSA方法验证复合物体系的稳定性,最终获得4个潜在的PI3Kα靶向小分子抑制剂。化合物ZINC33127329的生物活性在微摩尔级别,其IC₅₀值为8.79±2.58μmol/L。研究活性化合物与PI3Kα蛋白激酶的互作模式,揭示该化合物的构效关系,为设计选择性高,效力强的靶向PI3Kα蛋白激酶抑制剂提供了一定的理论指导与设计思路。