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GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选,我们得到了16个化合物,然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中,化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中,在10和50μmol·L-1浓度下,GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验,我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102,与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能,我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的... 相似文献
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