具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架凝血酶抑制剂的设计合成及生物活性研究

以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a~6a,2b~6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和HRMS确证.生物活性测试结果显示,所有目标化合物对凝血酶诱导的血小板聚集均有一定的抑制活性,其中化合物4b的抑制活性[IC50=(0.11±0.08)μmol/L]强于对照药达比加群酯[IC50=(0.60±0.05)μmol/L].在体内抗血栓活性测试中,化合物4b能以剂量依赖的方式减少大鼠静脉血栓的形成.化合物11对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性较弱,但其抑制大鼠静脉血栓形成的作用与达比加群酯相当,这可能是由于化合物11在体内水解为川芎醇和化合物1,两者协同产生抗血栓作用所致.