The Pharmacophore Hypothesis of Novel Inhibitors for Aurora A Kinase

A three-dimensional pharmacophore model was developed from a series of inhibitors of Aurora A kinase to discover new potent anti-cancer agents using the HypoGen module in the Catalyst software. The pharmacophore model was developed based on the structure of 20 currently available inhibitors, which were carefully selected from the literature. The best hypothesis （Hypo 1） was defined by four features： one hydrogen-bond donor and three hy- drophobic points, with the best correlation coefficient of 0.909, the lowest rms deviation of 1.563, and the highest cost difference of 99.075. The Hypo 1 was then validated by a test set consisting of 24 compounds and by a cross-validation of 95% confidence level through randomizing the data using the CatScramble program, which suggested that a predictive pharmacophore model had been successfully obtained.     

符合经典构效关系的抗肿瘤铂类药物

综述了自顺铂、卡铂后符合经典构效关系的铂类抗肿瘤药物的发展概况，按载体配基和离去基团的结构特征进行了分类，总结了各类配合物的构效关系和临床进展，其中重点对手性二胺配体的铂(Ⅱ)配合物进行了介绍。并讨论了顺铂、卡铂、奥沙利铂的作用机理。     

Synthesis and Crystal Structure of (Z)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-7-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamide Methanol Solvate

The crystal structure of a new compound (Z)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-7-(5- fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamidemethanol solvate (C24H29FN4O2CH4O, Mr = 456.55) has been prepared and determined by single-crystal X-ray diffraction. The crystal is of monoclinic, space group P21/c with a = 14.560(3), b = 7.3200(2), c = 22.233(4) , β = 101.78(3)°, V = 2319.7(8) 3 , Z = 4, Dc = 1.307 g/cm 3 , F(000) = 976, μ = 0.092 mm -1 , MoKa radiation (λ = 0.71073), R = 0.0604 and wR = 0.1644 for 4262 observed reflections with I > 2 (I). X-ray diffraction analysis reveals that the indole and pyrrole are almost coplanar. Intramolecular C-H···O and N-H···O hydrogen bonds together with π-π interactions are found in the structure.     

具有全新机理的DNA旋转酶抑制剂的筛选及抑菌活性

利用具有新机制的抗耐药菌DNA旋转酶抑制剂GSK299423与DNA旋转酶的晶体复合物(PDB code:2XCS)构建基于配体-受体复合物的药效团模型, 诱骗集(Decoy set)验证结果表明该药效团模型具有较强的活性识别能力. 将药效团模型与分子对接相结合用于筛选化合物库, 通过抑菌活性测定, 获得了具有抗多药耐药菌活性的DNA旋转酶抑制剂LTH02.     

苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的设计、合成及活性研究

苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是抗肿瘤治疗的一个有效靶点.本研究根据现有PARP抑制剂的结构特征,设计并合成了未见文献报道的12个苯并呋喃类化合物,并进行了初步体外活性筛选.实验结果表明所合成的化合物均显示出一定的PARP抑制活性,其中化合物7c的活性与阳性对照药Veliparib活性相当,IC50为20.5 nmol·L-1。     

新型吲哚咔唑化合物的合成与抗肿瘤活性

设计合成了一系列吲哚咔唑结构的抗肿瘤新化合物. 通过对反应溶剂进行选择和调整, 优化了吲哚咔唑母核合成的反应条件, 使后处理更为简便. 用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法对所合成的9个目标化合物进行了体外细胞毒活性测试, 结果表明, 化合物4a, 4b, 4d, 4f和4i对人结肠癌HCT116和鼠白血病P388细胞的活性均强于阳性对照ED-571, 其中化合物4f对P388细胞的活性是阳性对照的10倍.     

Julia烯烃合成法在天然产物全合成中的应用新进展

Julia烯烃合成法可通过使用不同芳杂基砜和控制反应条件等方法改变反应活性,提高反应立体选择性,从而使其在天然产物的全合成中得到重要的应用.综述了近年来Julia烯烃合成法(包括Julia-Lythgoe反应;Modified-Julia反应;Julia-kocieński反应)在天然产物全合成中的应用进展.     

同源模建和分子对接研究HDAC1/HDAC8的选择性

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标之一.由于HDACs包含多种亚型,且各亚型的生理功能存在一定的差异,其选择性抑制剂的开发已成为当前的研发热点.我们通过同源模建的HDAC1结构,与已有的HDAC8晶体结构的活性位点进行比较分析,探讨了对两者选择性有重要影响的残基,为基于受体的选择性抑制剂研究提供重要信息.同时选择了52个HDAC抑制剂,分别建立了HDAC1、HDAC8的活性值与对接打分值的线性回归模型.所建的HDAC1和HDAC8的线性构效关系模型的非交叉验证系数R2分别为0.82和0.80,表明具有一定的统计学意义.利用所建模型对已设计合成的化合物进行了预测,预测结果对HDAC1、HDAC8选择性抑制剂的优化改造提供了一定的指导意义.     

人甲状腺旁素1型受体的结构特征

人甲状腺旁素1 型受体(PTH1R)是骨形成相关的B类G蛋白偶联受体, 其底物甲状腺旁腺素(PTH)及类似物具有抗骨质疏松作用. 由于此类受体的三维结构难以进行实验测定, 本文采用同源模建的方法, 完整构建了胞外区、跨膜区及其它相关区域, 并通过对接研究, 阐明复合物的氢键、疏水性相互作用及其与底物的相互作用关系和关键位点. 为进一步设计和发展此类药物提供理论依据.     

β-酮脂酰-ACP合成酶（FabH）抑制剂研究进展

脂肪酸的生物合成对病原细菌的存活至关重要。近年来,在这一生物合成途径中所涉及的关键酶引起了人们的广泛关注。其中β-酮脂酰-ACP合成酶Ⅲ(KAS Ⅲ,FabH)控制着细菌脂肪酸生物合成的起始步骤,普遍存在于病原体中且在人体中无其同源蛋白,成为新型抗菌药物靶标研究的热点。抑制FabH酶活性的小分子抑制剂有望成为对细菌具选择性而对人体无毒的广谱抗菌药。本文对脂肪酸的生物合成,FabH相关结构研究以及目前FabH抑制剂的研究进展进行了综述。