基于UDP-半乳糖变异酶靶标的肉桂酰氨基酸衍生物的合成及生物活性

为改善前期发现的UDP-半乳糖变异酶(UGM)抑制剂迷迭香酸的稳定性,通过生物电子等排策略,引入稳定性较好的酰胺键来重新构建该化合物。本文设计合成了8个新的肉桂酰氨基酸衍生物,并进行酶水平和菌株水平的活性评价。酶活性测定结果表明,化合物5a～5h对UGM具有不同程度的抑制活性,其中化合物5e、5g和5h表现出显著的抑制活性,K_d值均达到了微摩尔级,与目前文献报道的最好抑制剂活性相当。化合物5e对UGM的亲和力比母体化合物迷迭香酸提高了17倍,K_d分别为4±2μmol/L(KpUGM)和38±5μmol/L(MtUGM)。5e和5h体外对牛型结核分枝杆菌的MIC分别为50和100μg/mL。结果表明,目标化合物对UGM具有较强的抑制作用,值得进一步的结构修饰,其也可为开发具有较好前景的抗结核候选药物提供参考。