以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、合成及活性初筛

芳基吡咯类小分子化合物NB-2衍生物(Noc或Npc)与衍生于C34中的靶标特异性多肽P26所形成的缀合物具有低纳摩尔水平的融合抑制活性.本文通过不同长度或不同柔性的连接臂将Noc或Npc与衍生于C34的靶标特异性多肽P27缀合,探讨了C34中a位残基I635和连接臂对缀合物活性的影响.人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)Env介导的细胞-细胞融合实验结果表明,多肽与小分子之间产生了强的协同作用.     

新型胰岛素增敏剂的合成及其生物活性评价

以川芎嗪为结构单元,与噻唑烷二酮类降糖药物的药效团组合,设计并合成了一个新的胰岛素增敏剂——2-甲氧基-5-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]-N-[(3,5,6-三甲基-2-吡嗪基)-甲基]-苯甲酰胺(Ⅰ),其结构经1H NMR和MS表征。体外活性测试结果表明,Ⅰ在用药量为1×10-5mol·L-1时对PPAR-γ的激动活性与吡格列酮相当;体内生物活性测试结果表明,Ⅰ有抑制血糖升高的倾向,有一定的血管内皮细胞保护作用。     

胆固醇修饰的非天然HR序列肽类HIV-1融合抑制剂的合成及活性初筛

将胆固醇分子通过1个半胱氨酸侧链硫醚键和1个β-丙氨酸连接臂引入到所设计的非天然HR序列抗HIV融合活性多肽的C端和N端,合成了与天然C肽序列同源性很低的非天然序列的类肽抗HIV融合分子,以考察胆固醇修饰对非天然HR序列活性的影响,探讨克服耐药性的新思路.生物活性评价结果表明,胆固醇与HR肽C端结合物抑制HIV融合活性显著提高,而连接到N端的序列则完全失去了抗病毒活性,表明所设计的非天然序列确实具有与天然序列类似的作用机制.     

甲酸铵催化转移氢化还原肽链中的芳香硝基——对氨基苯丙氨酸的间接引入

研究了用甲酸铵催化转移氢化法(AF-CTH)对不同类型肽中的芳香硝基的还原行为, 这些肽类化合物包括促黑激素(MSH: 四肽)、促黄体素释放激素(LHRH: 十肽)和强腓肽(十七肽)的类似物. 用HPLC对还原过程进行了跟踪监测, 结果显示, 除含对氯苯丙氨酸残基的LHRH类似物因发生脱氯副反应不适合用AF-CTH还原外, 其余序列还原过程中均无明显副反应发生, 硝基几乎定量地转化成为相应的氨基, 实现了对氨基苯丙氨酸向肽链的间接引入. 另外发现, 硝基还原所需的时间与肽链长度有关, 肽链越长, 还原所需时间越长, 但与其在序列中的位置关系不明显.