稳定同位素标记1,4-二氢吡啶类药剂的5,6-位及其取代基碳的合成

1,4-二氢吡啶结构是许多生物活性物以及药物分子的重要骨架,同时也是非常重要的有机合成中间体。当前并没有一种适用的方法用于¹³C标记1,4-二氢吡啶的合成.提供了一种¹³C标记1,4-二氢吡啶的合成方法以¹³C2-乙酸钠为标记原料,经磷酸酸化得到¹³C2-乙酸,羰基二咪唑酰化¹³C2-乙酸得到¹³C2-N-乙酰咪唑,随后在咪唑钠的作用下进行克莱森缩合反应获得1,2,3,4-¹³C4-乙酰乙酰咪唑的钠盐,经乙酸酸化得到1,2,3,4-¹³C4-乙酰乙酰咪唑,再通过与醇进行酯化得到1,2,3,4-¹³C4-乙酰乙酸酯,1,2,3,4-¹³C4-乙酰乙酸酯经氨基甲酸铵氨化得到1,2,3,4-¹³C4-3-氨基丁烯酸酯。随后采用Hantzsch改进法合成了5,6-位及其取代基碳标记的¹³C4-尼群地平、¹³C4-苯磺酸氨氯地平和¹³C4-马来酸氨氯地平.该方法操作简单,反应条件温和且产率高,为1,4-二氢吡啶的5,6-位及其取代基引入¹³C同位素标记合成提供了新的思路,满足中国仿制药物一致性评价的稳定同位素内标自主合成需求。