药物发现中常用化合物库特征描述与对比分析

随着计算技术的发展和分子模拟软件的日趋成熟, 虚拟筛选已经在药物发现过程中发挥着越来越重要的作用. 在虚拟筛选过程中, 所使用化合物库的质量对先导化合物发现的成功率起着至关重要的作用. 本文通过对已知药物库、天然产物库、中药原植物化学成分库、筛选常用商业化合物库以及研究者所在实验室建立的化合物库的分析比较, 从化合物库的分子多样性、化学空间和分子骨架等多个方面提取并对比每一种化合物库的特征, 发现了已知药物库与中药原植物化学成分库的特征相似性, 揭示了中药原植物化学成分库作为筛选库的类药性优势, 并且深化了对几种筛选用化合物库特征的认识和理解.     

双三元液相色谱-串联电喷雾检测器用于中药注射剂大分子物质筛查研究

A size exclusion chromatography method ( SEC) was established for the screening of macromolecules in traditional Chinese medicine (TCM) injections. In the experiment, TCM was collected through 0. 45μm ...     

QuEChERS-在线凝胶色谱-气相色谱-质谱法测定大米、黍子和小麦中34种农药残留

采用QuEChERS方法结合在线凝胶色谱-气相色谱-质谱（GPC-GC-MS）系统,建立了大米、黍子和小麦中34种中高毒农药的快速筛查方法。研究了称样量、萃取剂、净化吸附剂种类对大米样品提取净化效果的影响并考察了基质效应和分析保护剂的使用效果,采用选择离子监测（SIM）模式,外标法定量。结果表明,34种农药在大米、黍子和小麦中的检出限分别为0.0281~5.30、0.0282~4.82、0.0273~5.13 μg/kg;在0.05 μg/g添加水平的平均回收率分别为94.5%~117.1%、83.1%~121.7%、93.1%~120.2%;相对标准偏差（RSD,n=6）分别为2.6%~14.5%、3.4%~15.1%、3.5%~15.2%。该方法消耗试剂少,分析成本低,符合绿色化学的理念,具有操作便捷、快速、通用性强等特点,适用于大米、黍子和小麦中34种农药残留的快速筛查与检测。     

毛细管电泳结合高效液相色谱-质谱用于天然产物活性成分的筛选

发展了毛细管电泳(CE)和高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)相结合的用于天然产物中活性成分筛选和鉴定的方法。该方法中,用HPLC半制备柱对天然产物粗提物进行分离纯化,再用CE对HPLC纯化后的组分进行活性测试。根据HPLC-MS/MS提供的二级质谱数据,即可确定活性成分的化学结构。以乙酰胆碱酯酶为实验模型,对我们发展的筛选方法进行了验证。从黄连粗提物中确定了药根碱、巴马汀等7种活性成分,并通过CE测定了它们的半抑制率(IC₅₀)值。与传统的天然产物分离纯化和活性筛选方法相比,该方法具有简单、微量、快速、准确的优点。本文建立的方法为天然产物粗提物中活性成分的筛选提供了新技术。     

具有全新机理的DNA旋转酶抑制剂的筛选及抑菌活性

利用具有新机制的抗耐药菌DNA旋转酶抑制剂GSK299423与DNA旋转酶的晶体复合物(PDB code:2XCS)构建基于配体-受体复合物的药效团模型, 诱骗集(Decoy set)验证结果表明该药效团模型具有较强的活性识别能力. 将药效团模型与分子对接相结合用于筛选化合物库, 通过抑菌活性测定, 获得了具有抗多药耐药菌活性的DNA旋转酶抑制剂LTH02.     

高效液相色谱-离子阱飞行时间质谱对保健食品中激素类成分的快速筛查和确证

采用高效液相色谱-离子阱飞行时间串联质谱(HPLC-IT-TOF-MS)对保健食品中雌激素、雄激素、糖皮质激素和二羟基苯甲酸内酯类药物等21种激素成分进行快速筛查、定性识别和准确定量。样品经含1.0%乙酸的乙腈溶液超声提取,提取液经QuEChERS吸附剂净化,以C18色谱柱(150 mm×2.0 mm, 3.0 μm)分离,乙腈和0.1%乙酸水溶液为流动相梯度洗脱,正、负离子模式同时扫描。结果表明,21种化合物在5.0～250 μg/L范围内呈良好的线性相关性,相关系数均大于0.993。胶囊和口服液样品中各化合物的定量限(以信噪比≥10计)分别为2.0～5.0 μg/kg和1.0～2.5 μg/L。在低、中、高3个添加水平下,各化合物的平均回收率为60.2%～116.0%,相对标准偏差(RSD)为7.0%～18.3%。该方法利用精确质量数匹配和自建标准谱库检索,实现快速筛查,并使用多级特征碎片离子进行确证,具有简便、快速、高效、准确等优点,适用于保健食品中多种激素的快速筛查和测定。     

基于毛细管电泳的天然产物中酶抑制剂筛选研究进展

人类疾病的发生往往与体内各种酶的功能失调密切相关,因此酶一直是目前新药研发的重要靶标。天然产物是发现新药的宝贵资源,但是由于成分复杂,活性筛选一直受制于耗时费力的分离纯化过程。毛细管电泳（CE）技术由于具有样品和试剂消耗少、灵活多样的分离模式且不受样品基质干扰的特点,可以直接从粗提物开始筛选活性成分,在复杂样品活性筛选中显示出独特的优势。该文综述了近十年来CE在天然产物中酶抑制剂筛选的研究进展。其中重点介绍了CE应用于重要药物靶标,包括转移酶（激酶）、水解酶以及氧化还原酶等方面的应用,总结了用于酶抑制剂筛选的电泳分离模式和酶动力学研究,并展望了CE用于天然产物中活性成分筛选的应用前景。     

毛细管电泳药物筛选方法与技术

毛细管电泳（CE）在新药研发领域显示着重要的应用前景。CE使用水溶液介质作为实验体系,保证了药物筛选在类似于生命介质的环境中进行,优于其他传统体外仪器筛选方法。除了维持被筛选分子和作用对象的生物活性外,CE筛选过程着重突出配体与受体之间的相互作用。毛细管电泳药物筛选瞄准与药理学理论相关的重要参数,如结合常数K_b 、结合速率常数K_on 和解离速率常数K_off ,有利于模拟并预测机体内靶标与药物之间的相互作用过程。该文回顾了毛细管电泳进行药物筛选的历史,评述了毛细管电泳药物筛选方法所依据的理论和相对成熟的各种常用方法,并抽取了部分典型实例以及相关技术进行说明,对以亲和毛细管电泳、动力学毛细管电泳为手段的药物筛选方法进行了介绍,包括分子和细胞层次的药物筛选,以及针对不同类型的候选药物的研究工作都有提及。毛细管电泳与多种技术的联用,包括与质谱以及化学发光等联用发挥了更大的效能。联用方法还应用于中药有效成分的筛选。毛细管电泳在DNA编码化合物库筛选中将有良好应用前景。馏分收集的发展为筛选药物提供了广阔前景,它配合指数富集配体系统进化技术为毛细管电泳药物筛选提供了更多可能。总之,毛细管电泳多样可选的药物筛选方法和技术将为新概念的药物筛选与药物评价提供有力支撑。     

应用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱建立茶叶中农药残留的筛查与确证方法

基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS),使用UNIFI软件建立91种农药残留的筛查与确证方法,进行定性方法验证并应用于流通市场中茶叶的筛查检测。通过对收集的农药认证标准物质(CRM)分析,构建91种农药化合物的质谱数据库。样品经乙腈提取,固相萃取柱净化,Acquity BEH C18色谱柱分离,在MS^E模式下进行全信息采集(ESI+), UNIFI软件对数据进行匹配分析。设置保留时间最大偏差为±0.1 min,精确质量偏差阈值为±5×10^-6,可识别加合物形式包括[M+H]⁺、[M+Na]⁺、[M+K]⁺、[M+NH₄]⁺。参照SANTE/11813/2017指南进行定性方法学验证。在21份茶叶样品中添加混合标准溶液至4个水平(0.01、0.05、0.10、0.20 mg/kg),确定每种农药在茶叶样品中的筛查检出限(SDL),共评估了1911种农药/样品组合。发现有66种农药的SDL为0.01 mg/kg, 8种农药的SDL为0.05 mg/kg, 1种农药的SDL为0.10 mg/kg, 3种农药的SDL为0.20 mg/kg,共有13种农药的SDL大于0.20 mg/kg。一种农药在筛查检测中存在基质抑制效应。最后,应用建立的方法分析了流通市场中22份茶叶样品的农药残留情况,从6份茶叶样品中筛查检测出6种农药化合物,经人工鉴定均为阳性。该法为茶叶中农药残留的高通量筛查检测提供了参考。     

Multiple QSAR and molecular modelling for identification of potent human adenovirus inhibitors

This study has investigated docking-based 2D- and 3D-quantitative structure-activity relationships (QSARs) for a range of 53 hydroxybenzamide analogues as anti- Human adenoviruses (HAdVs). The best 3D-QSAR (Schrodinger, LLC, NY, 2020) and 2D-QSAR models were obtained for the training set and were found to be statistically significant, with cross-validated coefficients (q²) of 0.6775 and 0.7875, and coefficients of determination (r²) of 0.8106 and 0.8122, respectively. Our in-silico docking and virtual screening studies revealed significant higher binding affinity of dataset molecule 34 (-141.444 ​kcal/mol) and hit ZINC01088642 (-114.357 ​kcal/mol) with 4PIE protein than the standard drugs. In in-silico ADME/toxicity studies, molecule 34 and proposed hit ZINC01088642 were found safe with good intestinal absorption, aqueous solubility, medium blood–brain barrier (BBB), no eye corrosion, no skin irritancy, and non-mutagenic profiles. Molecular dynamics analysis showed good stability of complex, hit ZINC01088642 with protein, 4PIE over the simulation period of 20 ns. We believe that further experimental, as well as in-vitro investigation, will shed more lights on the identification of ZINC01088642 as a potential human adenovirus agent.