前言

这一期金属药物专刊内容丰富多样。不仅反映了各个方面的发展趋势, 展示了我们的研究成果, 而且从所涉及的内容可以感觉出多种新意,也涉及一系列难以解决的问题。 主要是研究思路上的创新。 上世纪70年代铂类抗癌药物的研究与开发带来金属药物的复兴。至今研究的兴趣有增无减。尽管如此, 人们逐渐认识到一个问题。起始阶段金属药物的研究思路和模式受当时药物化学的学术思想影响很深。药物化学的基本概念和思路是上世纪中期研究有机化学治疗剂的活性与结构的关系总结出来的。当时 “一种药物一种靶”的药物化学概念和合成-筛选的研究模式占化学治疗剂研究的主导地位。 以DNA为靶分子的有机抗癌药研究是当时的热点,因此在抗癌金属药物研究中,也认定DNA为靶分子,认定与DNA结合为抗癌活性的分子基础,因此研究策略着重在设计和合成预期能够与DNA选择性结合的各种过渡金属配合物,用抑制癌细胞生长的试验筛选有效配合物。而且,还依据药物化学的基本原则,以药物与靶分子（或受体）的亲合力大小为预估活性的指标,使得我们在设计候选化合物时把药物小分子与靶分子加合物的热力学稳定性当作最重要的依据。尽管化学家在设计化合物时尽量寻求分子的多样性,但是由于对靶分子的亲和力的高低不能反映药理活性,绝大多数化合物没有可药用的效果。不仅抗癌药物,在其他方面也是如此。我们不得不考虑传统思路和方法上存在的不完善的地方。第一,从构-效关系出发基于改变分子结构以设计药物的化学途径存在不完善的地方。FDA批准碳酸镧作为晚期肾衰患者的高磷酸血症用药是最对我们研究稀土药用多年的人感到遗憾和困惑,但也是一个启发。为什么我们就没想到利用磷酸镧难溶这个最初级的化学知识把肠内的磷酸盐沉淀、排出体外。减少吸收呢？现在看来,在药物创新研究中,从病理过程中的关键环节出发研究如何用金属化合物的性质去纠正或干预是一条值得注意的途径。这条途径是：依据疾病发生发展的各个病理环节可以设计干预某一环节的药理作用,在从潜在的药理作用去寻找或设计药物。第二个问题是过度拘泥于对特定靶分子的结合。在这样的思路指导下,把结合特定的靶分子当作核心设计思想是不合适的,至少对于金属药物是不全面的。现在,即使在研究有机分子的药理作用时,对靶分子概念的理解发生了很大变化,甚至在某些场合靶分子已经被淡化了。实际上,有太多的药理作用没有特定的靶分子;有很多药理作用不能用传统的靶分子概念去解释。对于金属药物来说更是如此。而且,金属离子及其配合物不可能有选择地只跟一种受体或者一种靶分子作用。Fricker 以Metal based drugs: from serendipity to design为题写了一篇非常重要的综述[1]。他提出不能只看DNA一种靶分子,还有很多能够与金属物种作用的生物分子;而且也还有很多可以参与但是没有特定靶分子的反应。例如,通过用金属干预活性氧/活性氮物种的形成、转化以及用金属与蛋白质的邻二巯基的结合来改变细胞内/外氧化还原状态。 其次,思路的创新表现在视野的开阔上。回想当年金属药物的研究有几个无形的框框限制了它的发展。从顺铂引发金属抗癌药物研究热,也推动了金属药物研究的迅速升温。但是追随这一思路的药物研究大都是利用重金属对癌细胞或对细菌和病毒的杀伤力。现在,突破了这个框框,研究对象扩大了。各种金属（也包括配体）干预细胞生命过程,干预人体代谢功能、干预神经传导等等药理活性的发现和利用成为研究热点。尤其是在心血管病、糖尿病、脑神经退行性病变等慢性病方面更体现干预策略的重要性。另外一个突破是由中药矿物药研究引起的。雄黄和砒石的抗癌作用研究结果不仅提出了一个新的抗癌作用机制,而且从雄黄研究看出强毒金属的极难溶解的矿物可能成为维持有效的极低浓度,同时控制毒性的方法。这一原则在朱砂等矿物药中也看到类似的结果。思路的拓宽还与近年来生物医学的一个发展趋势有关。这就是人们慢慢认识到疾病与疾病之间的关系。这些关系通过代谢网络和信号网络所联系。为什么“治一经,损一经”？几种疾病并发的内在联系是什么？能否在掌握这个关系的基础上发现多种效果的药物？人们突破了对一个患者同时发生的几种疾病“分而治之”的框框,力图找到疾病之间的联系,采取“重点突出,多向干预”的策略。在这方面,有时金属化合物有其独到之处。钒化合物就是一类同时具有降糖、抗癌、保护心脏和神经细胞等作用的化合物。它们的“多重作用”很可能是由于干预一两个共同的病理环节所造成的。本来从人的整体病理学看,糖尿病、心血管病、神经退行性病变以至恶性肿瘤之间存在有共同环节。因此,干预这些共同环节发挥“多重作用”是可能的。 第三,如果达到上述目标,就要引入细胞生物学和分子生物学的概念和方法来研究金属化合物对于细胞网络的干预和影响。显然这已经成为金属药物研究的重要研究模式,也已经得到许多重要成果,例如三氧化二砷和雄黄之所以能够被现代临床医学接受就是因为能够用细胞生物学和分子生物学的概念和方法来解释其药理作用。同样对于钒化合物的降糖作用,对碳酸锂对神经系统的作用都是如此。不过现有的研究方法仍有局限性。我们只能研究干预细胞网络（包括决定物质和能量代谢的分子转换网络和决定细胞增殖、分化、存活和凋亡的信号转导网络）中的一条途径或一两个环节,而全细胞网络则是由多条途径组成的。途径之间相互沟通和制约,牵一发动全身。即便是只与两三种靶分子作用,它也会牵动其它途径,而影响全局。针对这一问题,Jakupec 等以Antitumour metal compounds: more than theme and variations,为题发表了他们的看法[2]。但是在研究方法上仍然是一难题。目前把希望寄托在金属组学、代谢组学、蛋白组学等等组学方法结合系统生物学的理论处理上。不过,要想预测和解释细胞系统和人体系统对金属化合物的整体反应还为时尚早。 最后,金属药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性（所谓ADME/Tox)的行为不容忽视。我们应该看到,吸收、分布、代谢、排出这几个性质决定药物的药效和毒性。从Gd核磁成像剂引起的严重副作用可以看出几个过去没有重视的问题： 1 药物是给患者使用的。它在某些病理条件下的吸收、分布、代谢、排出会与正常人不同,因此毒性和活性都可能不同。 2 金属化合物的代谢及在体内的转化与有机化合物不同,作为活性载体的金属是不变的,所有转化仅仅是配体交换和氧化还原等化学转化。不过转化决定了吸收、分布、排出的途径和量,也就决定毒性。 3 金属药物的设计仅仅依据结构与药效的关系是不够的,必须全面考虑ADME/Tox的性质。 这期专刊的稿件各有特色,很难概括大家的成果和问题。因此,在这篇前言里,只是发表几点读后感。虽然难以求全,但是只要能够激发读者的兴趣,引起不同意见间的讨论,就达到目的了     

上消化道出血患者血清微量元素观察

测定和比较了４８上消化道出血患者和３０例健康者血清中的Ｚｎ、Ｆｅ、Ｃｕ及Ｃａ的含量，结果表明，上消化道出血患者血清中Ｚｎ、 Ｆｅ含量降低，可作为该病辅助诊断指标。     

声速匹配技术对甲状腺癌的诊断价值

本研究的目的是分析声速匹配技术对甲状腺癌的诊断价值。选取了159例甲状腺病变患者设为甲状腺病变组,健康志愿者40例设为甲状腺正常组,行声速匹配技术检查,分析特征并对比ZSI值,评估了声速匹配技术对甲状腺癌的诊断价值。结果显示,甲状腺癌组ZSI值较高(P<0.05)。ZSI值预测甲状腺癌的ROC曲线下面积(AUC)为0.867(0.729~1.004),灵敏度为86.67%,特异度为60.00%,似然比为2.167,ZSI值临界值为50.42 m/s。预后不良组甲状腺癌患者ZSI值高于预后良好组(P<0.05)。由本文结果可知声速匹配技术对不同类型甲状腺癌的诊断准确性均较高,可准确测出患者甲状腺声速值,稳定性良好,可用于临床甲状腺癌的诊断和预后预测。     

基于深度集成网络模型的膝关节退行性病变分级诊断方法

膝关节退行性病变(knee osteoarthritis, KOA)是一种由关节软骨纤维化等引发的进展性膝关节疾病.病情发展大致可分为轻度与重度两个阶段,若能对其进行有效追踪,则可根据严重程度及时采取相应的防控措施,这对于提高患者生存质量有着重要临床意义.本文将这一过程称之为KOA分级诊断.相比传统的KOA诊断方法 (CT, MRI等),骨振信号(Vibroarthrographic signal, VAG)有着无创无害,成本低廉,可便捷使用等优点,是近年来临床中正在探索的一种全新的KOA检查手段.然而,目前关于VAG信号的理论研究尚不充分,临床可提供的指导信息十分有限.基于此,本文以VAG信号为主要数据源,同时融入患者的生理信息,开展关于KOA分级诊断的辅助诊断方法研究.首先,在卷积神经网络框架下,构建了用于分析VAG信号的网络模块VAG-CNN-Block;其次,在前馈神经网络框架下,构建了用于分析生理信息的网络模块PI-FNN-Block;进而,结合VAG-CNN-Block和PI-FNN-Block,采用注意力机制设计了一种深度集成网络模型MBE-Net,并据此提出了KOA的分...     

基于MRI的绝经后女性腰椎退行性病变程度与骨质疏松的相关性研究

本研究探讨基于磁共振成像(MRI)的绝经后女性腰椎退行性病变程度与骨质疏松的关系。选取经骨密度检查确诊的骨质疏松绝经后女性患者50例为骨质疏松组、非骨质疏松症绝经后妇女50例作为对照组,两组妇女均接受MRI检查。结果显示,骨质疏松组的L1/L2、L2/L3、L3/L4、L4/L5、L1~S1椎间盘Pfirrmann分级评分均高于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05);骨质疏松组患者的腰椎L1/L2、L2/L3、L3/L4、L4/L5、L1~S1之间的BMD与椎间盘Pfirrmann分级评分呈显著的正相关关系(P<0.05);多元线性回归模型结果显示:绝经时间、年龄、腰椎BMD值与患者椎间盘Pfirrmann分级评分呈显著的正相关关系(P<0.05)。绝经后女性采用MRI检查评估的腰椎退行性病变程度Pfirrmann分级评分与骨质疏松程度有关,同时与患者的年龄、绝经时间长度有关。     

江南隆起带皖赣相邻区燕山期岩浆岩稀土对比研究

对比研究了江南隆起带皖南地区与赣东北地区燕山期岩浆岩的稀土元素地球化学特征，稀土元素特征反映出，皖南地区燕山期岩浆岩属于典型的壳源岩浆岩，而赣东北地区燕山期岩浆岩则具有幔源特征，这是赣东北地区燕山期与岩浆岩有关的多金属矿床发育、而皖南地区不发育的重要原因。稀土元素的研究结果同时得到地球物理、成岩构造背景、稳定同位素等研究的证实，也表明稀土元素在岩浆岩成岩物质来源方面有很好的示踪作用。     

张八岭隆起南缘早白垩世火山岩稀土元素对比研究

张八岭隆起南缘早白垩世火山岩与北大别山东部、庐枞盆地、鲁西同期火山岩同属于中国东部岩石圈伸展减薄背景下形成的火山岩。然而稀土元素地球化学特征却反映出，张八岭隆起南缘火山岩来源于壳幔过渡带。而北大别山东缘同期火山岩与岩浆上升过程中地壳物质的混染有关，庐枞盆地火山岩岩浆来自与俯冲洋壳有关的富集地幔部分熔融，鲁西地区火山岩岩浆与俯冲的陆壳在地幔源区发生混染和交代形成的富集型地幔部分熔融有关。稀土元素研究的结果与构造背景、微量元素以及Sr，Nd同位索等研究相吻合，进一步表明稀土元素在火山岩岩浆来源方面有很好的示踪作用。岩浆的来源不同以及研究区大型断裂的作用正是张八岭隆起地区成为金矿成矿远景区的重要原因。     

临床分级护理干预护理后上消化道出血患者再出血率观察

目的研究临床分级护理干预护理后上消化道出血患者再出血率。方法选择2012年10月至2014年10月来孝感市中心医院就诊的80例上消化道出血患者作为研究对象,随机分为对照组和观察组,每组40例。对照组给予常规护理干预,观察组在常规护理基础上给予临床分级护理干预,护理结束后随访半年,观察两组再出血率。结果观察组护理后总有效率为97.5%,显著高于对照组的85%,差异具有统计学意义(P0.05)。观察组术后1月、3月及6月再出血率均显著低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)。结论临床分级护理干预可显著降低上消化道出血患者再出血率,提高总有效率。