毛秔子梢中天然高活性的神经氨酸酶抑制成分的研究

从天然产物中筛选高效低毒的神经氨酸酶抑制剂(NAI), 以期发现可抗流感病毒(H1N1)的化合物. 方法: 采用经典的NA活性检测实验(FL-MH-NANA method), 对从豆科植物毛秔子梢中分离得到10个化合物进行筛选, 检测这些化合物对NA的抑制活性. 结论: 化合物1, 2, 3, 5对流感病毒株的神经氨酸酶(NA)均具有抑制作用, 其中化合物1的抑制活性最强, 其IC₅₀值为16.76 μmol/L. 化合物1～4为新化合物, 化合物5～10为该植物中首次分得.     

页岩有机质纳米孔隙气体吸附与流动规律研究

页岩储层孔隙结构复杂, 气体赋存方式多样. 有机质孔隙形状对受限空间气体吸附和流动规律的影响尚不明确, 导致难以准确认识页岩气藏气体渗流机理. 为解决该问题, 本文首先采用巨正则蒙特卡洛方法模拟气体在不同形状有机质孔隙(圆形孔隙、狭长孔隙、三角形孔隙、方形孔隙)内吸附过程, 发现不同形状孔隙内吸附规律符合朗格缪尔单层吸附规律, 分析了绝对吸附量、过剩吸附浓量、气体吸附参数随孔隙尺寸、压力的变化, 研究了孔隙形状对气体吸附的影响. 在明确不同形状有机质孔隙内气体热力学吸附规律基础上, 建立不同形状有机质孔隙内吸附气表面扩散数学模型和考虑滑脱效应的自由气流动数学模型, 结合分子吸附模拟结果研究了不同孔隙形状、孔隙尺寸有机质孔隙内吸附气流动与自由气流动对气体渗透率的贡献. 结果表明, 狭长孔隙内最大吸附浓度和朗格缪尔压力最高, 吸附气表面扩散能力最弱. 孔隙半径5 nm以上时, 吸附气表面扩散对气体渗透率影响可忽略. 本文研究揭示了页岩气藏实际生产过程中有机质孔隙形状对页岩气吸附和流动能力的影响机制.      

HIV蛋白酶多肽抑制剂的理论研究

艾滋病病毒的发现距今已有二十多年的历史了.它仍然以很快的速度在全球范围速蔓延.研发抗艾滋病药物是当代药学的重大课题之一.在以往研究的基础上,我们利用分子叠合和分子对接这两种分子模拟手段,把从PDB数据库中得到的与HIV蛋白酶结合的12个肽类分子和已经上市的抗艾滋病的药物Saquinavir做比较.根据结构相同或相近的分子具有相同的活性原理,运用分子叠合初部判断分子活性,特别是药效团的特征比对揭示了分子活性的原因,为进一步的药物设计奠定了良好的基础.进而采用分子对接的分子模拟方法对这12个肽类分子的活性构象进行了深入的分析,预测出了这12个分子对HIV病毒蛋白酶的不同抑制作用.研究发现:P01、P05、P09、P12可能与已知药物Saquinavir在与HIV蛋白酶结合时具有相似的活性,其中P9的活性最强,有望成为抗HIV药物的理想前体,为下一步的HIV药物的设计研究提供了理论依据.     

冠状病毒抑制剂的研究进展

冠状病毒是一类广泛存在且对人及家畜具有严重危害的病原体,其中于2003年全球爆发的严重急性呼吸综合征病毒(SARS-CoV)以及2012年被发现并传播的中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)给人们的生命健康以及全球经济造成了严重威胁以及重大损失,特别是2019年末爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2),截至目前为止已经造成了几百万的感染病例以及几十万人的死亡。可以看出,冠状病毒具有较高的传播性以及较高的致死率,时刻威胁着人们的健康安全,但是针对冠状病毒的感染目前还没有批准上市的有效药物,也没有用于预防的疫苗。本文围绕目前关于冠状病毒的潜在成药性靶点,详细介绍了针对这些靶点的具有代表性的抑制剂的结构设计及其化学合成方法,以期为目前抗冠状病毒药物的研发提供一些参考。     

HIV蛋白酶抑制剂——利迪链菌素的分子对接研究

用分子对接的方法, 对利迪链菌素的抗HIV蛋白酶活性进行了研究. 为了更准确地反映利迪链菌素分子与酶蛋白结合的情况, 充分考虑受体活性部位的柔性, 采用了FlexX(初步对接)和Flexidock(精确对接)分两步将配体与受体进行对接. 在初步对接中, 设计了不同的受体活性部位来考察是否有结合水分子参与抑制剂与酶的结合. 对一种作用方式已知的非肽类HIV蛋白酶抑制剂Aha006进行的对接研究显示, 分子模拟的结果与实际情况吻合得较好, 证明了本文所采用的方法的可靠性. 利迪链菌素与蛋白酶活性部位的对接结果显示, 配体分子与受体之间的结合没有结合水分子的参与, 两者通过5对氢键作用结合成为稳定的复合物. 利迪链菌素占据结合腔, 覆盖了蛋白酶的活性三联体Asp25-Thr26-Gly27, 从而起到抑制其生物活性的作用.     

2-氨基-4-氟吡啶合成工艺研究

2-氨基-4-氟吡啶是制备酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等酶抑制剂的重要中间体.已报道的制备方法均存在一些缺陷,难以满足工业化生产.本文以4-氯吡啶-2-甲酰胺为原料,经酰胺脱水、卤素交换、氰基水解、霍夫曼降解等反应得到目标化合物.产物结构经1 H NMR和GC-MS确证.本文采用的合成方法简单、反...     

磷脂酰肌醇3-激酶与其抑制剂芹菜素的分子对接

采用AutoDock3.05分子对接软件包,以磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的晶体结构和芹菜素的空间结构为基础,对PI3K和芹菜素的相互作用机制进行了分子对接研究,为芹菜素的抗肿瘤机制提供理论依据.芹菜素是PI3K的有效抑制剂,分子对接结果表明,芹菜素与PI3K发生了强烈的结合作用,结合自由能达到-33.1 kJ·mol-1;结合位点位于该酶底物ATP的结合位点上,与底物形成竞争性结合,从而导致PI3K的酶活性受到抑制;在结合中,疏水力、氢键和静电作用力对芹菜素和PI3K复合物的形成与稳定发挥了重要作用.     

17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(P45017α)抑制剂17-(取代吡唑、异唑基)雄烯衍生物的合成

在17-(3-吡唑基)和17-(5-异唑基)雄甾-4,16-二烯-3-酮的吡唑基的5-位和异唑基的3-位引入取代基, 设计并合成了11个17-(取代的吡唑基、异唑基)雄烯衍生物, 化合物的结构经1H NMR, IR, 元素分析或质谱确证.     

生物合理设计光系统Ⅱ抑制剂研究：Ⅳ.新型取代氰基丙烯酸乙酯类化合？…

基于包获的受体光合作用Ｄ１蛋白结构模型，运用生物合理设计方法，设计并合成了保留氰基丙烯酸酯类化合物基本结构框架的标题化合物，对所合成的化合物进行了光合作用希尔反应抑制活性的初步测试，结果表明，部分化合物显示出一定的活性。     

用病毒和抑制剂来治疗癌症的组合治疗数学模型

本文考虑一种用肿瘤学上的病毒和抑制剂来治疗癌症的组合治疗方法.具复制能力的基因改变的腺病毒感染癌细胞, 在其中复制再生并最终引起感染的癌细胞死亡(溶解). 一旦感染的癌细胞死亡, 其中的病毒释放并接着感染其他的癌细胞.病毒能否成功进入癌细胞与Coxsackie腺病毒受体(CAR)的表达密切相关. 激活有丝分裂的蛋白质激酶(即著名的MEK)抑制剂能促进CAR的表达, 从而导致更多的病毒进入癌细胞.然而, MEK抑制剂也能引起短暂的G1细胞循环停止, 从而抑制病 毒的复制再生.为了设计一个有效的治疗方案, 在病毒感染的促进与病毒复制的抑制之间必须取得一个最优平衡.我们用一个数学模型来刻画病毒和抑制剂对癌细胞的影响, 并用该模型来探讨: 如何用上述组合治疗方法来促使肿瘤体积减少.进一步, 对一定的初始细胞密度, 我们发现了一个最优的抑制剂剂量.另外, 最优的抑制剂实施时间也被数值地研究.