青蒿素类化合物的发现过程与研究现状

2015年,屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素成为我国本土培养的第一位获得诺贝尔自然科学奖的科学家。本文回顾了青蒿素作为高效抗疟药的发展历程,并对青蒿素类化合物的发现过程和研究状况进行了简要概述。     

黄花蒿中青蒿素含量的紫外分光光度法测定

建立了黄花蒿中青蒿素含量的紫外分光光度法测定。并对该方法提取溶剂的选择、黄花蒿提取物与NaOH反应情况及最佳青蒿素碱转化条件进行了讨论。以正己烷或石油醚等非极性类溶剂作提取剂,对青蒿素的提取率较高,提取物中杂质含量较低;提取物中非青蒿素成分与NaOH反应能快速完成,且一般不引起292nm附近吸收值的变化,因此不干扰青蒿素含量的测定;青蒿素碱转化反应可选择在25℃下与0.3%的NaOH作用30min,或50℃下与0.2%的NaOH作用20min。方法的相对标准偏差RSD=1.84%,相关系数r=0.9995,回收率为98%—102%。     

激光拉曼光谱分析中药复方制剂中青蒿素含量的研究

从中药材黄花蒿中提取的青蒿素,是一种含有过氧基团的倍半萜内酯药物,目前已成为世界卫生组织推荐的抗疟疾药物。含有青蒿素的复方制剂具有抗疟、抑菌和调节免疫功能等作用,然而含青蒿素的复方制剂没有可量化的统一质量标准,因此难以控制和评价这些复方制剂的质量。目前对于青蒿素复方制剂的研究主要集中在定性分析其有效成分上,但具体如何定量分析其中青蒿素含量的研究工作却并不多,迫切需要一种简便、快速、无损的方法监控青蒿素的生产和使用。激光拉曼光谱是一种分子联合的光散射现象,能够提供样品分子的成分及结构,对研究青蒿素具有重要的意义。首先对青蒿素标准样品进行激光拉曼光谱定性分析测试,获得青蒿素标准品的拉曼特征图谱,这些标准图谱为以后分析中药复方制剂中的青蒿素奠定了基础。通过拉曼测试分析得到位于724 cm-1处的拉曼峰是与青蒿素中过氧基团直接相关的特性声子振动模式,可用于检测过氧桥键的存在,也是决定其抗疟活性的关键;而位于1 736 cm-1处的拉曼峰强度大、周围无其他振动峰干扰,是与青蒿素中内酯基团相关的特性声子振动模式,也可用来检测分析青蒿素。因此,拟采用青蒿素分子中位于724 cm-1处和1 736 cm-1两处的拉曼特征峰进行定性定量分析。然后,在实验室制备了一系列具有不同青蒿素质量百分数的青蒿素/面粉混合样品,确定出混合样品中青蒿素724 cm-1处和1 736 cm-1处拉曼光谱参数。并以峰面积比值A₇₂₄/A_{1 736}的平均值作为横坐标,青蒿素质量百分数作为纵坐标,拟合青蒿素质量百分数与峰面积比的函数关系,得到二次函数关系式为y=0.907 22x2+0.465 93x(0<x<0.9),相关系数r为0.992 65。最后,将该关系式用于中药复方制剂青蒿素哌喹片中青蒿素的含量检测分析,按照此方法计算得到的青蒿素含量值与真实值（14.29%）比较,相对误差较小（<10%）,可以初步建立起青蒿素含量的拉曼光谱测试方法。本文提出应用激光拉曼光谱技术,以期实现原位、无损和快速检测。在青蒿素标准样品实验研究基础上,确定青蒿素拉曼光谱参数和实验条件,建立起复方制剂中青蒿素含量的实验分析方法,为青蒿素的研究和应用开创新的局面。     

青蒿素与氢氧化钠反应的动态紫外吸收光谱

采用ICCD动态光谱测量系统,准确地拍摄出了青蒿素自身的紫外吸收光谱,并对不同浓度的青蒿素与氢氧化钠反应的全过程进行了动态光谱实时测量,每幅光谱的曝光时间为0.1 ms。实验结果显示,青蒿素自身有一明显的紫外吸收带,吸收峰值为212.52 nm;青蒿素极易与氢氧化钠反应,不同浓度的青蒿素与氢氧化钠反应的吸收光谱变化情况是相似的,只是变化发生的时刻有所不同。反应初首先出现一以288 nm为峰值的新吸收带,随着反应的进行,在260 nm处的吸收逐渐增强,反应的最终产物在200～350 nm之间形成一稳定连续的强吸收带。此反应过程的动态光谱信息在国内外还未见有报道。其结果为了解青蒿素这一潜在抗癌药物与碱性物质反应的特性提供了实验依据,对正确使用青蒿素具有参考价值。     

青蒿乙素的化学转化

本文报道青蒿乙素(2)的若干化学转化,如:青蒿乙素的催化氢化得到三个化合物5,6,7.6与三氟化硼-乙醚配合物反应生成8和9.6用硷水解以及2,6,7分别与五羰基铁进行脱氧反应,得到相应的化合物18,3和4。     

青蒿素及其类似物的结构和合成 VIII:^1H核磁共振测定青蒿素降解物及有关化合物的构型

The present report deals with the stereochemistry of the degradation products of arteannuin and some intermediates of its total synthesis. The configurations of 13-CH3 and lactone ring are deduced by using spin-spin coupling constants and the pattern of 11-H as well as the NOE results from 1H NMR spectroscopy.     

青蒿素生物合成的研究II. 前体[15-^2H]-和[15-^3H]-青蒿酸的 化学合成

青蒿酸甲酯(5)用NBS溴化产生的溴化物,经NaBD~3CN或NaBD~4氘解,生成[15-^2H]-青蒿酸甲酯(6),其结构由MS,^1H,^2H和^1^3C的NMR确定。(6)经水解生成[15-^2H]-青蒿酸(4),用同样方法以NaB^3H~4为氘化试剂与溴化物反应,合成了[15-^3H]-青蒿酸(1)。     

脱羰青蒿素和青蒿素的圆二色谱

含有过氧和内酯基团的青蒿素1是一个结构独特的倍半萜。它的圆二色谱也较特殊,在258nm 和228nm 处分别显示一极大值和一极小值。对此梁晓天提出258nm 处的极大值是一因转折而引起的假象。最近我们以光化学氧化反应高产率地制备了脱羰青蒿素2,     

青蒿素及其一类物的结构和合成 XXIII: 脱氧青蒿素碱降解产物内酯构型的测定

本文根据具有双氢青蒿乙素这类结构的化合物,其内酯构型和内酯羰基α-位氢的化学位移间存在的经验性规律,推定了脱氧青蒿素碱降解产物的内酯构型应为β-顺式内酯构型2,并通过合成此降解产物加以证实。同时讨论了降解产物形成的机理。