基于结构的新型CDK7抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性

根据细胞周期依赖性激酶7(CDK7)的蛋白结构, 利用Discovery Studio 2.1程序包中的LigandFit模块建立了CDK7抑制剂的分子对接模型, 采用受试者工作特征曲线(ROC)方法选择LigScore2为最佳打分函数(ROC曲线下的面积为0.95), 并验证了该模型的准确性. 利用该模型对设计的化合物与CDK7蛋白进行对接分析, 得到了2个打分最高的化合物16、17, 进而通过13步的合成路线, 以中等至高的收率得到目标化合物, 并测定其体外抗肿瘤活性. 结果表明, 所合成的化合物对急性前髓细胞性白血病细胞(HL60)、鼻咽癌细胞(KB)、肝肿瘤细胞(SMMC-7721)、结肠腺癌细胞(HCT-116)、肺癌细胞(A549)细胞株均有抑制作用(IC50值为0.84-19.70 μmol·L-1), 其中化合物16对HL60细胞株的IC50值最低, 为0.84 μmol·L-1.     

反相液相色谱中离子抑制剂的有机调节剂作用

系统地研究了在反相液相色谱（RPLC）流动相中作为离子抑制剂的酸、碱及缓冲溶液对中性化合物保留行为的影响,着重探讨了有机酸、有机碱离子抑制剂的有机调节剂作用,定量地考察了甲醇和乙腈、甲醇和乙酸、甲醇和三乙胺、乙腈和乙酸、乙腈和三乙胺在十八烷基硅烷键合相上洗脱强度之间的关系,为RPLC中有机调节剂的洗脱强度排序提供一种评判方法．另外,讨论了乙酸和三乙胺作为有机调节剂时不同的作用机理．本实验结果对于RPLC分离方法的快速建立和准确优化都具有一定的借鉴意义．     

加速溶剂萃取-高效液相色谱-串联质谱法同时测定减肥保健食品中11种食欲抑制剂

建立了测定减肥保健食品中11种非法添加食欲抑制剂(芬氟拉明、苯丙醇胺、西布曲明、舍曲林、利莫那班、安非他酮、西酞普兰、氟西汀、苯氟雷司、托吡酯、唑尼沙胺)的高效液相色谱-串联质谱分析方法.不同类型的减肥保健食品经加速溶剂萃取后,以Waters Atlantis T3柱(150 mm×2.1 mm, 3 μm)分离,采用HPLC-MS/MS电喷雾电离,多反应监测模式检测,以保留时间和子离子比定性,外标法定量.11种食欲抑制剂的检出限为0.05～4.0 mg/kg;在低、中、高3个添加水平范围内的平均回收率为78.3%～103. 6%;日内精密度均小于12%,日间精密度均小于15%.本方法分析速度快、灵敏度高、重现性好,可用于不同减肥保健食品中非法添加食欲抑制剂的检测.     

磷酸二酯酶2 (PDE2)结构及其选择性抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶2 (PDE2)主要分布在大脑、心脏细胞中, 作为潜在的药物靶标, 通过水解细胞内第二信使cAMP和cGMP, 对维持cAMP和cGMP的水平起着重要的作用, 其选择性抑制剂有望在内皮渗透性和改善记忆力等方面发挥作用. 综述了PDE2的组织分布、生理功能、催化区域和调节区域晶体结构的特点以及选择性的抑制剂. 最后, 根据药物设计发展的趋势对未来PDE2抑制剂的设计进行了展望.     

β-酮脂酰-ACP合成酶（FabH）抑制剂研究进展

脂肪酸的生物合成对病原细菌的存活至关重要。近年来,在这一生物合成途径中所涉及的关键酶引起了人们的广泛关注。其中β-酮脂酰-ACP合成酶Ⅲ(KAS Ⅲ,FabH)控制着细菌脂肪酸生物合成的起始步骤,普遍存在于病原体中且在人体中无其同源蛋白,成为新型抗菌药物靶标研究的热点。抑制FabH酶活性的小分子抑制剂有望成为对细菌具选择性而对人体无毒的广谱抗菌药。本文对脂肪酸的生物合成,FabH相关结构研究以及目前FabH抑制剂的研究进展进行了综述。     

QSAR Studies on the COX-2 Inhibition by 3,4-Diarylcycloxazolones Based on MEDV Descriptor

Selective inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) might avoid the side effects of current available nonsteroidal antiinflammatory drugs while retaining their therapeutic efficacy. A novel variable selection and modeling method based on prediction is developed to construct the quantitative structure-activity relationships (QSAR) between the molecular electronegativity distance vector (MEDV) based on 13 atomic types and the biological activities of a set of selective cyclooxygenase-2 inhibitory molecules, 3,4-diarylcycloxazolones (DAA) plus indomethacin,naproxen, and celecoxib. Using multiple linear regression, a 5-variable linear model is developed with the calibrated correlation coefficient of 0.9271 and root mean square error of 0.17 in modeling stage and the validated correlation coefficient of 0.9030 and root mean square error of 0.20 in leave-one-out validation step, respectively. To further test the predictive ability of the model, 20 DAA compounds are picked up to construct a training set which is used to build a QSAR model and then the model is employed to predict the biological activities of the balance compounds. The predicted correlation coefficient and root mean square error are 0.9332 and 0.19, respectively.     

基于遗传算法的PTP1B抑制剂的二维定量构效关系研究

利用遗传算法,并结合线性回归和交叉验证方法,对一系列43个苯并呋喃/噻吩联二苯类PTP1B抑制剂作了二维定量构效关系的研究.计算得到了一组效果较好的定量构效关系模型.模型不仅具有好的回归能力,而且还具有很好的预测能力.同时,通过分析在遗传优化过程中参数在精华种群中所占的比例,还得到了可能对活性影响较大的成分.计算结果表明,分子的4个参数:lgP(分配系数)、Area（表面积）、MW（分子量）以及Dip（偶极距）是影响化合物活性的最重要的参数,这对抑制剂的设计和改造提供了指导.     

二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1的理论研究

运用分子对接和分子动力学方法研究二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1(DDAH-1)与其抑制剂亚胺基烯丁基-L-鸟氨酸(L-VNIO)和亚胺基丙基-L-鸟氨酸(Me-L-NIO)的相互作用和结合模式,并根据实验得到的结论设计了亚胺基苯乙基-L-鸟氨酸(Ph-L-NIO)抑制剂.结果表明:L-VNIO比Me-L-NIO对DDAH-1的抑制效果更强,这个结果与实验测得L-VNIO和Me-L-NIO对DDAH-1的半抑制浓度IC50值大小一致.Phe75、Asp78、His172、Ser175和Asp268这五个氨基酸残基在三种抑制剂形成的复合物中起到非常重要的作用,从计算结果推断在这三个抑制剂中我们设计得到的Ph-L-NIO对DDAH-1的抑制效果最好.     

显影抑制剂对银盐CTP版材的提高反差作用

高反差是印刷用感光材料的重要特性.本文着重研究了4种化学显影抑制剂对银盐扩散转移型CTP版材反差的影响.结果发现,硫代水杨酸、2-巯基苯并噻唑、6-硝基苯并咪唑和苯并三氮唑等单独使用时,对版材反差都有不同程度的提高作用;而硫代水杨酸与6-硝基苯并咪唑配合使用时,得到了超高反差效果.通过计算,给出了各个抑制剂最佳浓度时的反差系数值.另外,利用线性CCD技术对物理显影过程的研究表明,添加抑制剂扩大了不同曝光级的显影诱导期和显影速率之间的差别,从而提高了反差.     

蛋氨酸合成酶催化反应研究Ⅴ：5-氨基-6-（3-羟基-4-溴丁基）尿嘧啶的合成研究

报导了5-氨基-6-（3-丁烯基）尿嘧啶、5-氨基-6-（3-羟基-4-溴丁基）尿嘧 啶的合成方法。以γ-取代的β-酮脂和O-甲基异尿硫酸盐为超始物，经6-取代尿嘧 啶（3）、6-取代-5-偶氮尿嘧啶（4）和未见文献报道的中间体6，首次合成了5-氨 基-6-（3-丁烯基）尿嘧啶（5）及5-氨基-6-（3-羟基-4-溴丁基）尿嘧啶（7）。