肽β聚集的分子动力学模拟

选择一个可以形成淀粉样纤维的九肽作为研究对象,分别在酸性和碱性的环境下,运用分子动力学模拟的方法研究了这个九肽的β聚集结构,并且研究了它们的热稳定性.结果表明,在碱性环境下,九肽倾向于形成平行折叠结构,而在酸性环境下,九肽倾向于形成反平行折叠结构,与实验结果一致.此外,无论是构成哪种折叠,肽链都沿折叠的生长方向成左手螺旋状排布,但是相邻的肽链间的扭转角度不同,平行的扭转角小于反平行的扭转角,由此可以推断,平行的β折叠更容易形成β折叠片之间的堆积,因此可以在一定程度上解释在碱性环境下的九肽淀粉样纤维的直径大于在酸性环境下淀粉样纤维的直径这一实验结果.     

β-酪蛋白淀粉样纤维沉淀的形成及影响因素

利用硫磺素T(ThT)荧光分析法和透射电子显微镜检测β-酪蛋白形成淀粉样纤维沉淀(Fibril)的动力学过程,研究了磷脂和硫酸肝素对其Fibril形成的影响.实验结果表明,β-酪蛋白在65℃下,pH值为5.4~9.0的范围内,加热252 h以上,并未形成Fibril,说明β-酪蛋白是一种很好的分子伴侣,在高温、弱酸和弱碱条件下均不形成淀粉样纤维沉淀.甘油磷酸胆碱D6PC和D9PC可以显著地促进β-酪蛋白的Fibril的形成,说明一定条件下蛋白质可能与细胞膜之间存在相互作用而导致其二级构象的转变.硫酸肝素对β-酪蛋白形成Fibril具有促进作用,在炎症组织中,硫酸肝素表达量的增加有可能促进β-酪蛋白形成Fibril,说明乳腺炎与乳腺中的Corpora Amylacea的形成存在一定的联系.     

阿尔茨海默病相关的金属内稳态平衡调控研究

阿尔茨海默病(AD),俗称老年痴呆症,是一种老年神经退行性疾病,其病理特征为脑神经细胞间隙的老年斑(senile plaques,SP)、神经细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、神经元数量减少和颗粒空泡变性。尽管AD的发病机理十分复杂,但是淀粉样多肽(Aβ)、淀粉样前体蛋白(APP)、金属硫蛋白-3(MT3)及其所参与调节的金属离子内稳态平衡与AD的发生发展有着密切的联系。过渡金属离子如铜和锌,在人体正常的生理过程中发挥着重要的作用,而在阿尔茨海默病患者的大脑内,金属内稳态失衡可能是阿尔茨海默病的主要诱因之一。金属内稳态的失衡会影响淀粉样多肽的聚集以及活性氧物种(ROS)的产生,进而产生细胞毒性;而金属硫蛋白-3(MT3)参与调节大脑金属稳态平衡,具有解聚淀粉样多肽,降低神经细胞毒性的作用。本文综述了大脑过渡金属铜、锌、铁稳态平衡及其调控机制有关的研究进展。     

二面角动力学分析结合Zn2+的淀粉样蛋白Aβ40和Aβ42的多态性特征

淀粉样蛋白β(Aβ)和金属离子与阿尔茨海默病的发病机理密切相关,金属离子与Aβ的相互作用如何导致Aβ动力学行为的变化是从分子水平上理解金属离子调控Aβ聚集生成具有细胞毒性的寡聚体的关键问题之一.利用二面角动力学分析策略,即结合粗粒度模型分析结合Zn2+的Aβ40(Aβ40-Zn2+)和Aβ42(Aβ42-Zn2+)单个二面角的势能分布,利用二面角主成分分析刻画Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的二维势能面,以及应用马尔科夫模型建立Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+构象转变的动态网络.结果表明:Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+单个二面角的势能分布具有很大的相似程度,其中由Val24-Gly25-Ser26-Asn27构成的二面角差异最大;Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的势能面均很平坦,反映了结合Zn2+的Aβ构象转变需要克服的能垒较低,不同构象处于动态平衡,呈现多态性的特征;马尔科夫模型进一步揭示了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+构象转变的动态特征,由一定相似程度的构象聚类而成的微观状态均处于折叠网络的中转节点,从动力学上反映了结合Zn2+的Aβ构象转变容易发生.特别的,与实验结果一致,发现β折叠结构在含Zn2+的Aβ构象中作用微小.     

巴卡亭III对心房纤维化的作用及其机制研究

为探讨巴卡亭III对心衰诱导的心房纤维化是否有效及潜在作用机制, 本研究对C57BL/6小鼠行胸主动脉缩窄手术, 构建心衰模型, 进一步腹腔注射巴卡亭III, 以观察心房纤维化程度及相应信号通路的改变. 在体外使用血管紧张素II刺激成年小鼠心房成纤维细胞, 巴卡亭III处理后观察心房成纤维细胞分化、迁移和分泌细胞外基质的能力及TGF-β1/Smad2/3信号通路的改变. 临床样本表明, 心衰可以加重心房纤维化的程度(P<0.05). 动物实验表明, 巴卡亭III可以减轻心衰诱导的小鼠心功能不全及左心房扩大和纤维化, 并减轻心房组织TGF-β1/Smad2/3信号通路的激活(P<0.01). 细胞实验表明, 巴卡亭III可以抑制Ang-II所诱导的心房成纤维细胞分化、迁移和分泌细胞外基质的能力和减轻心房成纤维细胞TGF-β1/Smad2/3信号通路的激活(P<0.01). 表明巴卡亭III可通过TGF-β1/Smad2/3信号通路抑制心房成纤维细胞的活动, 从而减轻心衰诱导的心房纤维化的发生发展.     

A Characterization of Counterexamples to the Kodaira-Ramanujam Vanishing Theorem on Surfaces in Positive Characteristic

The author gives a characterization of counterexamples to the Kodaira-Ramanujam vanishing theorem on smooth projective surfaces in positive characteristic. More precisely, it is reproved that if there is a counterexample to the Kodaira-Ramanujam vanishing theorem on a smooth projective surface X in positive characteristic, then X is either a quasi-elliptic surface of Kodaira dimension 1 or a surface of general type. Furthermore, it is proved that up to blow-ups, X admits a fibration to a smooth projective curve, such that each fiber is a singular curve.     

硒对肾间质纤维化大鼠肾组织结缔组织生长因子表达及肾小管上皮细胞表型转化的影响

目的探讨硒对肾间质纤维化大鼠肾组织结缔组织生长因子（CTGF）表达及肾小管上皮细胞表型转化的影响。方法以单侧输尿管结扎致肾间质纤维化大鼠模型。将54只SD大鼠随机分为假手术组（A组）、单侧输尿管梗阻（UUO）组（B组）、U-UO+硒组（C组）,每组18只。C组给予亚硒酸钠0.2mg/（kg·d）灌胃。A、B组给予同等剂量0.9%氯化钠溶液灌胃。术后第7、14、21天各组随机处死6只大鼠,肾组织行HE、Masson染色评定肾间质纤维化程度,免疫组织化学半定量法检测CTGF和α-平滑肌肌动蛋白（α- SMA）的表达。Western印迹法检测肾组织CTGF蛋白表达。化学比色法检测肾组织氧化指标谷胱甘肽过氧化物酶（GSH- Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的表达水平。结果术后各时点C组肾间质纤维化程度较B组明显减轻（P＜0.05）,肾组织CTGF和α- SMA的表达强度明显低于B组（P＜0.05或0.01）、GSH- Px和SOD水平明显高于B组（P＜0.05）,MDA含量明显低于B组（P＜0.05）。B组肾组织中CTGF、a- SMA表达量之间呈正相关（P＜0.05）,CTGF和a- SMA表达量与肾间质纤维化病变程度呈正相关（P＜0.05）。结论硒可以减轻UUO模型大鼠肾间质纤维化程度,其机制可能与硒的抗氧化作用、下调肾组织CTGF的表达、抑制肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分化有关。     

A NOTE ON THE RELATIVE CANONICAL IMAGE OF A NON－HYPERELLIPTIC FIBRATION OF GENUS 4

ＡＮＯＴＥＯＮＴＨＥＲＥＬＡＴＩＶＥＣＡＮＯＮＩＣＡＬＩＭＡＧＥＯＦＡＮＯＮ－ＨＹＰＥＲＥＬＬＩＰＴＩＣＦＩＢＲＡＴＩＯＮＯＦＧＥＮＵＳ４￥ＣＨＥＮＺＨＩＪＩＥＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｓｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅ１－ｃａ...     

柚皮苷双席夫碱的合成及生物活性研究

将柚皮苷与1,3-丙二胺缩合得到一种柚皮苷双席夫碱。通过Th T实验、MTT实验、SOD检测以及细胞内ROS检测考察了该化合物生物活性。实验结果发现,该化合物能有效阻止Cu~(2+)诱导的Aβ_(1-42)聚集、抑制Aβ_(1-42)介导的神经毒性,与未修饰的柚皮苷相比,生物活性明显提高;该化合物能减少经Cu~(2+)-Aβ_(1-42)处理的PC12细胞中的ROS以及提高Cu~(2+)-Aβ_(1-42)处理的PC12细胞中SOD活性。这一研究工作显示,柚皮苷双席夫碱可能是一种具有潜在治疗阿尔茨海默病的药物。     

硫黄素T对淀粉样β-蛋白质40聚集成核动力学的双重影响

荧光染料硫黄素T常用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量检测。虽然有研究表明,某些抑制淀粉样蛋白质聚集的小分子抑制剂会与硫黄素T相互作用,影响其测试结果。但硫黄素T如何影响淀粉样蛋白质的聚集成核动力学尚不清晰。本文以淀粉样β-蛋白质40 (Aβ40)为模型,系统研究了硫黄素T对Aβ40聚集成核的影响。研究发现：硫黄素T能够显著改变Aβ40的聚集成核动力学,且影响程度与硫黄素T的浓度密切相关。即在低浓度硫黄素T存在下,Aβ40成核速率的延迟时间先随着硫黄素T浓度的升高而缩短,后随着硫黄素T浓度的升高延迟时间反而延长。但延伸的速率却随硫黄素T浓度的升高而缓慢增大。另外,硫黄素T基本不会影响Aβ40的二级结构和纤维形态。同时,等温滴定微量热实验结果表明,硫黄素T结合Aβ40之间的主要作用力为疏水相互作用。据此,本研究提出硫黄素T对Aβ40聚集成核动力学的双重影响机理。这些结果有助于进一步了解硫黄素T与淀粉样蛋白质的作用特点,为今后硫黄素T在Aβ40聚集成核动力学实验中的使用提供参考。