从药物的三维分子结构预测人体小肠吸收

在口服药物的发展过程中，人体小肠吸收的预测是候选药物设计、优化和选择的一个主要目标.VolSurf/GRID计算方法作为一个新的工具被用来预测被测化合物的人体小肠吸收，以及测定人体小肠吸收所必需的重要的分子特征.被测化合物包括112个结构不同的类似药物的化合物.使用偏最小二乘判别分析方法在实验数据和人体小肠吸收的理论分子特征之间建立相关性.建立的两个模型之间具有较高的一致性.小肠吸收实验数据与分子特征之间好的相关性（r2=0.82, q2=0.67）表明,从化合物的三维分子结构能够预测人体小肠吸收.有利于人体小肠吸收的药物分子特征包括,分子量中心与亲水区重心的不平衡性，较大的疏水区域以及分子内较少的氢键给体.     

在CDMPC固定相上拆分的两个体系的HQSAR研究

用HQSAR方法研究了在3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯纤维素手性固定相（CDMPC）上进行高效液相色谱拆分的两个体系（吡咯抗真菌类和有机磷酸酯类试剂）各15个化合物的定量构效关系．HQSAR方法是一种新的分子结构表征技术,分析快速,可重复性好．本文从构象搜索所得的低能结构出发构建化合物分子,建立HQSAR模型,得到了较好的结果．吡咯抗真菌类化合物的HQSAR模型的交叉验证系数q^2为0．797（10gk1）、0．541（10gk2）．磷酸酯类化合物的q^2为0．824（10gk1）、0．731（10gk2）．这些模型从理论上阐述了这两类化合物在CDMPC上拆分过程中的影响因素,为这类手性固定相上的类似拆分实验提供了理论支持．     

有机污染物在碳纳米管吸附的定量结构-性质关系

对一系列共59个芳香性分子进行了HF/6-31G*水平上的结构优化,并在优化结构上进行了分子静电势及其导出参数的计算,应用多元线性回归方法建立了碳纳米管吸附有机污染物的平衡常数与分子结构间的定量关系.结果表明,分子表面静电势参数(Vmin、σ2+和ΣV+ind)结合分子表面积(S)和最低空轨道能级(εLUMO)可以很好地用于构建碳纳米管吸附的定量结构-性质关系(QSPR)模型.模型中引入的参数均具有明确的物理意义,其合理性可以从污染物与碳纳米管或水分子间相互作用的角度进行解释.模型的稳定性和预测能力经"留一法"和Monte Carlo交叉验证法进行了确证.本文亦采用支持向量机(SVM)、最小二乘支持向量机(LSSVM)和高斯过程(GP)等三种方法建立了上述参数与碳纳米管吸附性质的非线性模型.SVM和LSSVM模型表现出强的拟合能力,但预测能力明显不如其他模型.GP模型无论是拟合能力还是预测能力都是最佳,但并没有明显地优于线性模型,说明对本文研究体系而言,其分子结构与性质间的关系主要以线性形式存在.     

锂离子与芳香体系相互作用的量子化学研究

运用微扰MP2和密度泛函B3LYP方法在不同的基组水平上对锂离子与一系列以杂环为主的芳香化合物所形成复合物的可能构型进行了优化,获得了复合物的几何构型、电荷转移量、结合能等重要信息,对阳离子-π作用与阳离子-杂原子作用的竞争情况进行了讨论.特别是,我们发现此体系阳离子-π复合物的结合能和芳环单体中心上方一个点的静电势成很好的线性相关.揭示了锂离子与芳香杂环形成阳离子-π复合物的形成过程中静电势起着非常重要的作用;同时表明,可用芳环表面静电势来定量预测较复杂体系阳离子-π作用结合能的大小.     

抑制剂BD2对PKA与PKC βII的抑制选择性研究

蛋白激酶A (PKA)和蛋白激酶C (PKC)的过度表达导致细胞生长分化异常, 是治疗肿瘤的潜在靶点. 抑制剂BD2对PKA和PKC抑制作用存在高选择性. 为了探讨BD2高选择性机制, 本工作以PKA与BD2复合物的晶体结构为模板, 通过同源模建结合分子对接的方法构建PKC βII与BD2复合物的结构, 并对PKA-BD2复合物和PKC-BD2复合物进行了2.5 ns的分子动力学模拟, 运用MM-GBSA方法计算了结合自由能, 通过能量分解的方法考察PKA和PKC的主要残基与BD2之间的相互作用和识别机制. 结合能分析结果很好地描述了BD2对PKA抑制活性比其对PKC抑制活性高这一实验现象. 氢键分析和能量分解结果共同说明了BD2的B环和酰胺链部分与PKA和PKC中相应位点的残基之间的相互作用存在差异, 这是BD2存在选择性的内在因素. BD2高选择性作用机制的阐明为进一步基于结构的balanol类抑制剂的结构设计和优化提供了合理的指导.     

定量分析结构与纯液体介质光致克尔常数关系

对一系列液体分子进行了理论计算，运用多元回归分析建立了分子结构与纯液体介质光致克尔常数之间的定量关系，从光与分子作用和分子与分子间相互作用的角度对光致克尔效应进行了探讨。结果表明，纯液体介质的光致克尔常数与分子的前线轨道能级（能隙）、偶极矩和空间内最负的静电势之间存在着良好的线性相关关系。     

2-酰基-1,3-环己二酮烯醇酯的异构化反应机理

2-酰基-1,3-环二酮类化合物广泛存在于自然界,并且呈现出各种各样的生物活性[1,2].该类化合物的合成一直是有机化学家关注的课题.最近,Yang等[3]在合成一类2-酰基-1,3-环己二酮的衍生物时发现其烯醇酯可在常温下轻易地发生异构化并提出了一种可能的反应机理(如Scheme 1途径A所示).然而,除此机理外,反应物途径两步连续的1,5-迁移过程(即1,5-酰基迁移和1,5-氢迁移)亦可最终得到异构化产物(途径B).通过密度泛函理论计算(B3LYP/6-31G*水平),我们发现途径A中的1,3-氢迁移步骤活化能高达281 kJ/mol.不过,考虑溶剂(三乙基胺)的影响,其活化能降为143 kJ/mol,说明溶剂的存在可大大提高1,3-氢迁移的反应速率.途径B中1,5-酰基迁移和1,5-氢迁移的活化能分别为16.7和90.4 kJ/mol,在能量上明显更为有利,应该是更合理的异构化途径.     

2-酰基-1,3-环己二酮异构化反应中1,3-H和1,5-H迁移的理论研究

基于2-酰基1,3-环己二酮异构化反应,本文用密度泛函理论对文献报道的和我们设计的机理进行了系统研究。对反应中可能的速控步骤1,3-H和1,5-H迁移的过渡态结构和能垒进行了优化和计算。结果表明：本文设计的包括两个连续的1,5-酰基迁移和1,5-H迁移的反应机理,在动力学上更占优势。为了考察溶剂环境对反应的影响,本文分别研究了溶剂三乙胺和水对速度控制步骤1,3-H和1,5-H迁移的催化效应,揭示了两种催化剂对1,3-H和1,5-H迁移催化作用的差异。     

溶剂效应对手性咪唑衍生物对映异构体与固定相相互作用的影响

采用分子模拟方法研究了两类手性咪唑衍生物的对映异构体与多糖类手性固定相纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)(商品名称为Chiralcel OJ)的相互作用, 结果表明, 溶剂效应对两者的相互作用有显著影响. 在强极性溶剂(溶剂A)条件下, 与化合物的S型异构体相比, 化合物的R型异构体与固定相间形成的复合物更稳定, 即S型先出峰, R型后出峰, 与文献报道的拆分实验结果完全吻合; 在弱极性溶剂(溶剂B)条件下, 两个化合物的R/S型异构体与固定相相结合的结合能差别不大, 无法进行有效分离. 模拟结果表明, 对映体与固定相之间存在远程互相排斥作用, 在强极性溶剂作用下, 远程静电作用减弱, 有利于对对映体与固定相立体相互作用的不同进行区分, 从而区分对映异构体. 能量分析结果显示, 分子间的范德华能, 尤其是其中色散能的大小决定了对映体在固定相上是否可有效分离.     

氟在药物设计与开发中的应用

含氟化合物在近年来上市药物中占据相当比重.药物化学家越来越认识到,在有机化合物中选择性地引入氟原子或含氟基团,可对其生物效应带来微妙的变化.本文从电子效应、代谢阻碍效应、亲脂性效应和立体效应4个方面对氟在药物设计与开发中的应用进行了综述.