将潜因多元建模技术与遗传虚拟筛选模式相结合：改善定量构效关系

提出了改进的定量构效关系（^mmQSAR）研究方法,即认为在知晓配基与受体相互作用模式前提下建立一种较可靠的定量构效关系模型,从而克服了传统做法中仅根据样本集分子自身信息来构建预测模型的某些弊端．将此思路应用于功能肽／蛋白质亲和活性考察,采用遗传算法（GA）筛选虚拟受体结合靶点及相互作用模式,结合偏最小二乘（PLS）潜因多元建模技术,通过交互检验均方根误差（RMScv）作适应度评价函数筛选变化位点和受体残基,完成种群进化以最优个体为最终确定模型,得到一种新颖QSAR方法（^mmQSAR）：基于功能肽／蛋白质作用模式的遗传虚拟筛选（暂称GVSPPC）．该法成功解决了诸多QSAR研究难题,即大多数情况下受体结构未知而难以了解的配基与之结合方式．分别使用生物功能寡肽和多肽体系对GVSPPC加以检验,其结果表明,GVSPPC得到了优于传统方法QSAR结果（Rcu^2〉0．75～0．91,Qcv^2〉0．71～0．86,ERMs为0．19～0．95）且深入阐明配基与受体间作用机理,物理意义较为明确;同时计算选中模式作用能并与样本活性建立PLS模型,以其交互检验均方根误差（ERMSCV）作评价函数完成种群进化．通过大规模迭代直到规定的终止条件或到达最大繁殖代数,以该过程最优个体作为最终确定QSAR模型．     

环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计

针对56个环氧酮肽衍生物,分别采用比较分子场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)、比较分子相似性形状指数分析(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)、Topomer CoMFA、Holo-gram QSAR(HQSAR)以及基于一维和二维描述符的支持向量机(support vector machine,SVM)方法进行了细致的构效关系研究。研究显示:通过引入一维和二维描述符的SVM建模方法,避免了柔性分子在三维构效关系研究中的构象选择和叠合难题,亦可有效避免过拟合现象的发生。所建最优SVM模型的决定系数R2、均方根误差(RMS)、交互验证系数Q2和外部预测R2pred分别为0.681,0.436,0.572和0.641。分析结果显示:电性、拓扑特征、疏水性和分子体积是影响环氧酮肽蛋白酶体抑制活性的主要因素。在此基础上,以活性最高样本分子(CID:42638286的)为模板,基于相似性评价方法对其侧链进行设计,结合Lipinski"5规则"类药性筛选,共得到12个新颖目标分子,且预测活性均达到纳摩尔水平。     

新型三维原子场全息相互作用矢量用于几类典型药物体系的QSAR研究

将有机化合物中常见原子按元素周期表的族和杂化状态进行分类, 基于药物与受体相互作用的3类非键效应, 从分子空间立体结构出发得到了一种新型三维原子场全息作用矢量(3D-HoVAIF). 利用该矢量对几类典型药物体系进行了系统的QSAR研究, 结果表明, 3D-HoVAIF能够有效地提取药物分子的立体结构信息并与其生物活性呈良好线性关联.     

嘌呤类化合物13C与15N NMR化学位移的定量构谱相关研究

利用原子电性作用矢量(AEIV)和原子杂化状态指数(AHSI)对嘌呤类化合物中的N原子与C原子进行结构表征并与其核磁共振碳谱(13C NMR与15N NMR)建立了优良的定量构谱相关(QSSR)模型,并用留一法(Leave-One-Out,LOO)交互校验(Cross-Validation,CV),对构建的模型进行了预测。其中12个嘌呤类化合物的60个C原子建模的计算值、留一法交互校验预测值的复相关系数(R)分别为0.961,0.970;12个嘌呤类化合物48个N原子建模的计算值、留一法交互校验预测值的R分别为0.987,0.989。说明AEIV与AHSI描述子具有普适性,对不同的原子均能进行有效的相关预测。     

广义相关指数用于持久性环境污染物的定量结构-色谱保留关系研究

基于分子拓扑图形特征和顶点连接方式,通过定义广义相关函数、性质相关参数以及距离关系函数等概念,将“面向用户”实际应用的观点及对目标问题“自适应性”的思想引入到分子结构表征当中,从而得到一种新型分子拓扑性质表征方法:广义相关指数(GC I)。使用该指数对115个多氯代二苯并呋喃、41个多氯代二苯并-p-二、62个多氯代萘和210个多氯联苯在DB-5气相色谱柱上的保留行为进行了定量结构-色谱保留关系研究,所得模型复相关系数Rcum以及交叉检验复相关系数Qcum均在0.98以上。结果表明GC I指数具有较强分子结构表达能力及对化合物各类性质的优良适应性。     

QSAR Study on Some N-[5-（2-Furanyl）-2-methyl- 4-oxo-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-carboxamide and 3-Substituted-5-（2-furanyl）-2-methyl-3H-thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-ones Using Three-dimensional Holographic Vector of Atomic Interaction Field

Study on the quantitative structure-activity relationship （QSAR） of 26 compounds, N-[5-（2-furanyl）-2-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-carboxamide and 3-substituted- 5-（2-furanyl）-2-methyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones, with three-dimensional holographic vector of atomic interaction field （3D-HoVAIF） was carried out. SMR-PLS QSAR models have been created and good correlation coefficients and cross-validated correlation coefficients were obtained. The result shows that the models have good prediction capability and favorable stability and the 3D-HoVAIF is applicable to the molecular structural characterization and biological activity prediction.     

Advances in Structure-function Relationships and Mechanism of Transporter Associated with Antigen Processing

The transporter associated with antigen processing (TAP) belongs to the ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. Driven by ATP hydrolysis, TAP translocates antigenic peptides from the cytosol into the ER (endoplasmic reticulum) lumen where the antigenic peptides are loaded onto the HLA class Ⅰ molecules. Recently, numerous studies show that TAP is closely related with various diseases such as viral infections, autoimmune diseases, and different malignancies. In consideration of important roles of TAP in human adaptive immunity, this review summarizes the recent advances in structure-function relationships of crucial domains and transport mechanism systematically. The challenging problems and potential methods are also pointed out for in-depth researches.     

碱基和核苷及其衍生物的13C核磁共振波谱模拟

应用原子电性作用矢量(VAEI)和原子杂化状态指数(AHSI)及γ效应校正表征碱基和核苷及其衍生物81种分子,以多元线性回归建立13C核磁共振定量结构波谱关系模型,得复相关系数r为0.970。经留一法和留组(分子)法交互检验表明,模型具有较好内部预测能力,r分别为0.969和0.969。将该模型用于三类嘧啶和嘌呤衍生物13C核磁共振波谱模拟,得r分别为0.969、0.921和0.884,所建模型外部预测能力较强。     

支持向量机用于高分子聚合物的折射率预测

支持向量机;定量构性相关;高聚物;折射率     

氨基酸描述子SZOTT用于多肽定量序效建模研究

在相关研究的基础上, 提出一新的氨基酸描述子SZOTT, 该描述子所含信息量大, 且操作简便. 将其用于两类肽体系序列表征, 用偏最小二乘和正交信号纠正-偏最小二乘建模, 获得较好的建模结果.